Voorwoord

Dit is het eerste studieboek waarin de ontwikkeling en gezondheid tijdens de ‘cyclus van het menselijk leven’ worden beschreven. Cyclus suggereert dat het leven niet eindig is. Echter, het leven kent een begin (de conceptie) en een einde (de dood). Tussen deze twee gebeurtenissen kan, indien de geslachtsrijpe leeftijd bereikt wordt, een nieuw leven gecreëerd worden, waarmee een nieuwe cyclus gestart wordt. In dit studieboek staat de normale (gezonde) ontwikkeling van de mens centraal, maar het besteedt ook aandacht aan bedreigingen van de gezondheid die kunnen resulteren in ziekte. Het begint met de gameto- en embryogenese en eindigt met veel voorkomende ouderdomsziekten zoals kanker en dementie.

Dit studieboek is bedoeld voor universitaire bachelorstudenten (bio)medische wetenschappen en gezondheidswetenschappen. De ervaring leert dat beginnende bachelorstudenten het veelal moeilijk vinden om zich de biomedische nomenclatuur eigen te maken, met name uit Engelstalige leerboeken. Daarom is dit studieboek in het Nederlands geschreven.

Levenscyclus van de mens is de vrucht van jarenlang college geven. De meeste illustraties zijn speciaal voor dit boek gemaakt. Deze zesde editie is de eerste digitale uitgave van dit boek. We vinden de tijd rijp om over te stappen van papier naar online. Zoals bij iedere nieuwe uitgave zijn we veel dank verschuldigd aan iedereen die commentaar heeft gegeven op deze en de voorgaande edities. Zonder de hulp van studenten, docenten, onderzoekers zou de huidige druk er niet zo uitgezien hebben als nu.

Het boek is in 2012 samengesteld door Prof. dr. Margot van Eck van der Sluijs-van de Bor, kinderarts, oud-opleidingsdirecteur Gezondheid en Leven en voormalig hoofd van de sectie Gezondheid en Leven van de faculteit der Aard- en Levenswetenschappen van de Vrije Universiteit in Amsterdam en dr. Brechje de Gier, voormalig docent van de sectie Gezondheid en Leven. Daarnaast zijn bij de zesde editie dr. Madeleine Brouns, dr. Eva Sugeng, dr. Esther Molenaar en dr. Merel Burgering betrokken.

De redactie
Margot van Eck van der Sluijs-van de Bor, Madeleine Brouns, Eva Sugeng, Esther Molenaar en Merel Burgering

1. Inleiding embryogenese: een samenspel tussen cellen en eiwitten

Auteur: Dr. Madeleine Brouns

Hoe kan het dat uit een bevruchte eicel een zelfstandig organisme kan groeien met een grote diversiteit aan cellen, weefsels en functies? Dit is de centrale vraag in het vak van de embryologie. Als we begrijpen hoe een embryo zich ontwikkelt, dan kunnen we ook beter begrijpen hoe de ontwikkeling van een embryo spaak kan lopen en hoe dit mogelijk voorkomen kan worden middels diagnostiek, therapie of preventie.

Er zijn twee verschillende perspectieven van waaruit de embryogenese (genese: ontstaan) beschouwd kan worden: het morfologische en het moleculaire perspectief. Het eerste perspectief duidt op de vormveranderingen die plaatsvinden (morfo: vorm). Door celdeling ontstaan meerdere cellen die vervolgens differentiëren in verscheidene celtypen en die zich vormen tot verschillende structuren en/of organen. Met het moleculaire perspectief worden de moleculen, met name eiwitten, bedoeld die de vormveranderingen aansturen, controleren en mogelijk maken. Eiwitten worden aangemaakt op basis van de genetische code in het deoxyribonucleïnezuur (DNA) en verzorgen ofwel functies binnen die cel, of beïnvloeden juist het gedrag van een andere cel wanneer een eiwit afgegeven wordt. De twee perspectieven waarmee de embryogenese beschouwd kan worden, zijn onlosmakelijk met elkaar verbonden.

De volgende onderwerpen komen in dit hoofdstuk aan bod:

Differentiële genexpressie ligt ten grondslag aan celdifferentiatie
Inductie en paracriene factoren: van celsignalering naar differentiatie
Concentratiegradiënt
Vier grote families van paracriene factoren

1.1 Differentiële genexpressie ligt ten grondslag aan celdifferentiatie

Alle informatie die nodig is om de embryogenese goed te laten verlopen, ligt opgeslagen in de bevruchte eicel. De kern van deze cel bevat erfelijk materiaal, het DNA. Dit DNA is georganiseerd in chromosomen en bevat genen die coderen voor eiwitten met verschillende biologische functies. Gedurende de embryonale ontwikkeling, en feitelijk het hele leven, is er sprake van differentiële genexpressie. Dit betekent dat verschillende celtypen, verschillende sets van genen tot expressie (uiting) brengen. Dit betekent ook, dat niet alle aanwezige genen in de celkern actief zijn. Welke genen actief zijn, wordt bepaald door (combinaties van) specifieke transcriptiefactoren (eiwitten die de mate van transcriptie van DNA naar RNA, ribonucleïnezuur, beïnvloeden). Bij de eerste klievingsdelingen na de bevruchting is de genexpressie in de gevormde cellen (blastomeren) niet noemenswaardig verschillend. Gaandeweg echter, gaan cellen aan de rand van de morula (het stadium waarin de vrucht uit zestien of meer identieke cellen bestaat), het toekomstige trofectoderm (= trofoblast), andere genen tot expressie brengen dan de cellen in het binnenste deel, de toekomstige binnenste celmassa. Kenmerkende verschillen zijn de expressie van de specifieke transcriptiefactoren Cdx2 aan de buitenzijde en Oct3/4 aan de binnenzijde van het embryo. Hiermee is de meest prille differentiatie van het embryo in gang gezet. De aan- of afwezigheid van deze specifieke transcriptiefactoren leidt tot verschillen in de expressie van genen in de binnenste, dan wel buitenste cellen. Daardoor veranderen de celeigenschappen ten opzichte van elkaar. Het trofectoderm ontwikkelt tot de voedende (troof betekent voedend) placenta. De binnenste celmassa ontwikkelt zich tot het ‘embryo proper’, het echte embryo.

1.2 Inductie en paracriene factoren: van celsignalering naar

differentiatie

De eerste embryonale ontwikkelingen en veel opvolgende vormveranderingen worden aangestuurd door eiwitten. Deze eiwitten worden afgegeven door een bepaalde groep cellen en worden vervolgens ontvangen door een andere groep van cellen. Deze manier van signaaloverdracht wordt inductie genoemd. Het eerste type cellen wordt de inducer (veroorzaker) genoemd, het tweede type cellen de competente responder (beantwoorder). Een voorbeeld van inductie is de vorming van de ooglens. De ooglens ontstaat doordat de onderliggende oogbeker, de toekomstige retina (netvlies), signalen afgeeft.

In het algemeen geeft de inducercel specifieke eiwitten af die vervolgens binden aan een receptor (ontvanger) op het celoppervlak van de competente responder (figuur 1.1). Deze receptor steekt door het celmembraan heen en is dus de verbinding tussen het extra- en het intracellulaire domein (extra: buiten, intra: binnen, cellulair: van de cel). De transmembraanreceptor kan op deze manier het signaal van de eiwitten die door de inducer cel zijn afgegeven, omzetten binnen de respondercel. Wanneer het eiwit bindt aan de receptor (stap 1) en als het eiwit de receptor activeert (stap 2), treden er allerlei vormen van intracellulaire signaaloverdracht (stap 3) op, aangegeven met sterren in figuur 1.1. Een belangrijke vorm van signaaloverdracht binnen de cel vindt plaats door middel van het binden van één of meerdere fosfaatgroepen. De geactiveerde receptor bindt deze fosfaatgroep(en) aan andere specifieke eiwitten. Door deze modificatie, fosforylering genoemd, verandert de activiteit van de eiwitten. Hierdoor worden ze op hun beurt weer in staat gesteld een volgend eiwit te beïnvloeden. De inducercel kan op deze manier het gedrag van de respondercel beïnvloeden. Dit gebeurt in de brede zin van het woord. Het veranderde gedrag kan zich uiten in een veranderde celdeling, in veranderde genexpressie of bijvoorbeeld in veranderde celmotiliteit (beweging) van de responder cel (stap 4).

Figuur 1.1 Signaaloverdracht door middel van paracriene factoren. Zie tekst voor de toelichting van de vier stappen.

1.3 Paracriene factoren

De inducercel geeft signaaleiwitten af die meestal paracriene factoren, maar soms ook wel ‘groei- en differentiatiefactoren’, worden genoemd. Ook de termen ‘ligand’ of ‘morfogen’ (vorm veroorzaker) worden hiervoor gebruikt. Doorgaans wordt echter de term paracriene factoren gehanteerd. Paracrien wil zeggen dat de factoren die de inducercel produceert en afgeeft, inwerken op een naburige respondercel (para: naast). Andere soorten signaaleiwitten gebruiken een vergelijkbare naamgeving. Autocrien: de factoren werken in op dezelfde cel die ze uitscheidt (auto: zelf); juxtacrien: de factor zit vast aan het celmembraan van de inducercel en bindt aan de receptor van een aangrenzende cel (juxta: heel nabij); endocrien: de factoren (hormonen) worden getransporteerd door het bloed naar hun doelcellen (endo: binnen in, inwendig) (figuur 1.2).

Figuur 1.2 Varianten van cellulaire signalering met betrekking tot de afstand tussen de inducercel en de competente respondercel. Bij de vierde variant, autocriene signalering, is de cel tegelijkertijd inducer en responder. Zwarte bolletjes zijn een schematische weergave van signaaleiwitten.

1.4 Concentratiegradiënt

Kenmerkend voor paracriene factoren is dat deze eiwitten een concentratiegradiënt vormen. Dichtbij de inducercel is de concentratie van de factoren hoog, verder weg neemt deze af. Dit resulteert ook in een variatie in de reactie van de respondercellen. De reactie is afhankelijk van de concentratie van de factoren. Een hoge concentratie van de factor leidt bijvoorbeeld tot het stimuleren van de expressie van gen A, een lage concentratie juist van gen B of induceert geen genexpressie. In een ontwikkelend embryo is niet slechts één paracriene factor aanwezig, maar er zijn veel paracriene factoren tegelijkertijd aanwezig. De inducers zijn echter niet allemaal op dezelfde locatie aanwezig wat leidt tot overlappende en tegengestelde concentratiegradiënten van de verschillende paracriene factoren. Een hypothetische respondercel op een bepaalde locatie in het embryo ontvangt bijvoorbeeld een hoge concentratie van de ene paracriene factor en juist een lage concentratie van een andere. De combinatie van deze twee signalen bepaalt wat de identiteit van de cel zal worden (figuur 1.3). In andere woorden, cellocatie wordt vertaald naar celspecificatie onder invloed van de concentratie van paracriene factoren.

Figuur 1.3 Overlappende en/of tegengestelde concentratiegradiënten van paracriene factoren bepalen de identiteit van een cel op een specifieke locatie. In deze schematische weergave van een humaan embryo in de tweede week van de ontwikkeling ontvangt cel A een hoge concentratie van de ‘groene factor’ en een lage concentratie van de ‘rode factor’. Voor cel C geldt precies het tegenover gestelde. Cel B ontvangt van beide factoren ongeveer evenveel. Deze informatie wordt verwerkt door de verschillende cellen waarbij hun respectievelijke locatie zorgt voor de juiste celspecificatie. Zie appendix voor toelichting van de termen.

1.5 Vier grote families van paracriene factoren

Paracriene factoren zijn sterk evolutionair geconserveerd. Dat betekent dat deze factoren sterk overeenkomen tussen soorten, relatief lange tijd onveranderd zijn gebleven en daarmee zijn behouden tijdens de evolutie. De factoren die aanwezig zijn bij bijvoorbeeld Drosophila melanogaster, het fruitvliegje, zijn ook aanwezig bij de mens. Een groot deel van onze huidige kennis van deze factoren en hun signalering stamt dan ook uit onderzoek in dit modelorganisme. De meeste paracriene factoren kunnen worden gegroepeerd in vier grote families op basis van hun structuur. Deze families zijn: de fibroblast growth factor (FGF) familie, de Hedgehog (HH) familie, de Wingless-int (WNT) familie en de transforming growth factor beta (TGF-β) superfamilie. Elk van deze families bevat vele structureel gerelateerde eiwitten met een veelzijdigheid aan biologische functies, zowel tijdens de embryonale ontwikkeling als in de stadia van het leven daarna. De eiwitten binnen een familie kunnen ofwel specifieke, ofwel overlappende functies hebben. Een aantal voorbeelden van functies is weergegeven in tabel 1.1. Verschillende leden uit de families van paracriene factoren zullen aan bod komen bij het bespreken van onderdelen van de morfologische embryonale ontwikkeling.

Tabel 1.1 Voorbeelden van biologische functies van de 4 hoofdfamilies van paracriene factoren tijdens de embryonale ontwikkeling.
Fibroblast groei factoren (FGF)	Hedgehog eiwitten (HH)	Wingless eiwitten (WNT)	Transforming groei factoren (TGF-β)
Angiogenese	Inductie en patroonvorming in de neurale buis	Ontwikkeling van de middenhersenen	Botvorming
Axon uitgroei	Links-rechts asymmetrie	Differentiatie van de somieten	Links-rechts asymmetrie
Mesoderm differentiatie	Darm regionalisatie	Differentiatie van het urogenitaalsysteem	Afbraak 'eileiders' in man

Literatuur

Cockburn & Rossant, J. Making the blastocyst: lessons from the mouse. J Clin Invest 120, 995-1003 (2010).
Wolpert, L. Positional information and patterning revisited. J Theor Biol 269, 359-365 (2011).
Sadler TW. Langman’s Medical Embryology, Elfde druk. Philadelphia PA, Lippincott Williams & Wilkins (2010).

2. Gametogenese

Auteur: Prof. dr. Margot van Eck van der Sluijs-van de Bor

In dit leerboek houden wij de conceptie (bevruchting) aan als het beginpunt voor een nieuw leven (zie voorwoord). Hiervoor zijn gameten (voortplantingscellen) nodig: één van de man (vader) en één van de vrouw (moeder). De mannelijke gameten worden geproduceerd in de testes (teelballen); de vrouwelijke gameten in de ovaria (eierstokken). De productie van gameten (gametogenese) is niet identiek bij beide seksen. In dit hoofdstuk wordt eerst de gametogenese van de man en vervolgens die van de vrouw beschreven.

De volgende onderwerpen komen hierbij aan bod:

Anatomie van de geslachtsorganen
Spermatogenese en oögenese
Hormonale aansturing van de gametogenese

2.1 Man - Productie van gameten: spermatogenese

2.1.1 Anatomie van gameetproducerende geslachtsorganen bij de man

In figuur 2.1 is schematisch de anatomie van de mannelijke geslachtsorganen weergegeven.

Figuur 2.1 Schematische weergave van de geslachtsorganen van de man: frontale doorsnede. Vesica urinaria: urineblaas; ureter: urineleider; vesicula seminalis: zaadblaasje; prostata: prostaat; glandula bulbourethralis: bulbo-urethrale klieren/klieren van Cowper; urethra: urinebuis; epididymis: bijbal; testis: zaadbal; vas deferens: zaadleider.

De productie van spermatozoa (mannelijke gameten) vindt, onder een temperatuur van 33-34 graden Celsius, plaats in de beide testes, die zijn verdeeld in compartimenten (figuur 2.2). In ieder compartiment bevindt zich een zeer lange, opgekrulde buis (tubulus seminiferus).

Tijdens de embryonale fase ontstaan de primordiale kiemcellen als aparte cellen in de epiblast. Na enige tijd gaan deze primordiale kiemcellen migreren naar de genitale plooien waar de gonaden zich ontwikkelen (zie hoofdstuk 14). Als de primordiale kiemcellen zijn aangekomen in de gonaden noemen we ze gonocyten. Deze gonocyten worden omgeven door steuncellen. De steuncellen zijn afkomstig van het oppervlakte-epitheel van de testis en worden Sertolicellen genoemd.

Figuur 2.2 Schematische weergave van de structuur van de testis: transversale doorsnede.

Vóór de puberteit bevatten de seminifere buizen nog geen lumen. In de eerste 3-4 jaar na de geboorte van een jongetje differentiëren de gonocyten naar spermatogonia. Net voor de puberteit verandert de structuur van de buis: er ontstaat een lumen en de cellen in de wand beginnen zich verder te differentiëren. Dit proces wordt in gang gezet door de hormonale veranderingen in de puberteit (zie 2.1.3). De spermatogonia kunnen zich nu gaan ontwikkelen tot spermatozoa. Dit proces wordt spermatogenese (productie van spermatozoa) genoemd.

2.1.2 Spermatogenese

De spermatogenese bestaat uit drie fasen.

Fase 1 ■ De ontwikkeling van spermatogonium tot spermatide (figuur 2.3)

Aan het begin van de puberteit ontwikkelen de primordiale kiemcellen in de buitenste cellaag van de tubulus seminiferus zich tot spermatogoniale stamcellen (spermatogonia). Deze cellen bevatten de elementen behorende bij een ‘gewone’ (= somatische of lichaams-)cel, waaronder een celkern met 46 chromosomen, cytoplasma met mitochondriën, Golgi-apparaat en celorganellen. Spermatogonia kunnen zich op twee manieren ontwikkelen:

Volgens het delingsproces mitose, waarbij uit één spermatogonium met 46 chromosomen twee nieuwe spermatogonia met ieder 46 chromosomen ontstaan (2n, 2c).
Volgens het proces van rijping, waarbij het spermatogonium zich in verschillende stappen ontwikkelt tot spermatide. Tijdens dit proces gebeurt het volgende:
Het spermatogonium ontwikkelt tot primaire spermatocyt (nog steeds 2n, 2c). Vóór de celdeling wordt van ieder chromosoom het aantal chromatiden verdubbeld (2n, 4c). De primaire spermatocyt ondergaat nu meiose I. In tegenstelling tot de deling bij mitose wordt bij meiose I niet één chromatide van ieder chromosoom aan de nieuwe cel afgestaan, maar wordt van ieder chromosomenpaar één chromosoom met twee chromatiden aan de nieuwe cel afgestaan (1n, 2c). Tijdens meiose I vindt uitwisseling plaats van het ouderlijk genetisch materiaal (‘crossing-over’), waardoor genetische variatie ontstaat. De cellen die nu zijn ontstaan zijn haploïd (half aantal chromosomen) en worden secundaire spermatocyten genoemd. Bij de volgende celdeling, meiose II, wordt van ieder chromosoom één chromatide aan de nieuwe cel afgestaan (1n, 1c). Deze cellen worden spermatiden genoemd.

n staat voor de hoeveelheid chromosomen per uniek chromosoom, bijv. chromosoom 1. Dat is dus 2n als je zowel een chromosoom 1 van je vader als van je moeder hebt.
Dit is onafhankelijk van het aantal chromatiden per chromosoom, dat kan worden weergegeven met c (wat wordt opgeteld per uniek chromosoom).

Figuur 2.3 De ontwikkeling van spermatogonium tot spermatide. De verschillende stadia van de spermatogenese in de wand van de tubulus seminiferus zijn weergegeven. De n geeft het aantal unieke chromosomen weer, de c geeft het aantal chromatiden weer.

Fase 2 ■ De ontwikkeling van spermatide tot niet-functionele spermatozoön

De vorm van de spermatiden is nog steeds die van een ‘gewone‘ cel. Om de taak van gameet goed te kunnen uitvoeren zal de vorm van de cel moeten veranderen zodat deze zich makkelijk over een grote afstand kan verplaatsen. Hiervoor moeten alle overtollige celstructuren worden afgestoten en zal de cel een ‘staart’ ontwikkelen om zich voort te kunnen bewegen (figuur 2.4).

Het vormveranderingsproces van spermatide tot spermatozoön wordt spermiogenese genoemd. De volgende veranderingen treden op:

De mitochondriën hergroeperen zich langs de staart van de spermatide. Zij zijn immers de ‘motoren’ voor de cel.
Op de ‘kop’ van de spermatide vormt zich het acrosoom, dat een groot deel van de oppervlakte van de celkern bedekt. Hierin bevinden zich enzymen, o.a. hyaluronzuur. Deze enzymen zullen later bij de bevruchting een belangrijke rol spelen.
De rest van het cytoplasma wordt afgestoten. De vorm van het spermatozoön is nu geschikt voor een snelle voortbeweging, maar kan dat in deze fase nog niet zelfstandig. Door het afstoten van het cytoplasma heeft het spermatozoön in de huidige vorm geen eigen energiereserves meer. Het spermatozoön is voor de glucosevoorziening van zijn omgeving afhankelijk en is nu klaar om zich los te maken van de wand van de tubulus seminiferus.

Door ritmische contracties van de tubulus seminiferus worden de spermatozoa in de richting van de epididymis (bijbal) gestuwd. De spermatozoa verblijven één à twee weken in de epididymis. In de epididymis (figuur 2.1) worden de spermatozoa vermengd met vocht waardoor zij verder zelfstandig kunnen voortbewegen. In dit stadium is het spematozoön nog niet in staat tot het bevruchten van de vrouwelijke gameet (oöcyt; eicel). In de epididymis wordt het oppervlaktemembraan van het spermatozoön voorzien van een complement van oppervlaktemoleculen (bestaande uit eiwitten en koolhydraten), dat de vorm van een T heeft. Vanuit de vesiculae seminales (zaadblaasjes; figuur 2.1) wordt het complement van oppervlaktemoleculen op het oppervlaktemembraan bedekt met een eiwit-‘coating’, afkomstig uit het vocht (semen) in deze vesiculae.

Figuur 2.4 De ontwikkeling van de spermatide tot (niet-functionele) spermatozoön. De toelichting is opgenomen in de bijbehorende tekst.

Fase 3 ■ De functionele rijping van het spermatozoön

De functionele rijping van het spermatozoön vindt pas plaats op het moment dat het spermatozoön in de uterus (baarmoeder) is binnengedrongen en zich heeft vermengd met vocht uit de uterus. De eiwit-coating en een groot deel van de oppervlaktemembraanmoleculen van de spermatozoön worden daar verwijderd (capacitatie). Het resterend deel van de oppervlaktemoleculen is dan in staat zich te binden aan de zona pellucida van de oöcyt (Hoofdstuk 3). Het spermatozoön kan nu de oöcyt bevruchten.

Het rijpingsproces van een spermatogonium tot rijp spermatozoön duurt 72-74 dagen. Dagelijks worden er ongeveer 300 miljoen spermatozoa geproduceerd.

2.1.3 Hormonale regulatie van de spermatogenese

In de hypothalamus wordt het gonadotropine releasing hormone (GnRH) geproduceerd (figuur 2.5). Het hormoon bestaat uit tien aminozuren en wordt door verschillende kernen in de hypothalamus uitgescheiden. De productie en afgifte van het hormoon wordt gereguleerd onder invloed van verschillende neurotransmitters, zoals noradrenaline, dopamine, serotonine, en endogene opioïden. GnRH stimuleert de voorkwab van de hypofyse tot de productie van gonadotrofinen: het luteïniserend hormoon (LH) en het follikel stimulerend hormoon (FSH), beide glycoproteïnen. Onder invloed van LH zullen de Leydigcellen in de interstitiële ruimte van de testis testosteron produceren. FSH stimuleert samen met testosteron de Sertolicellen tot het aanzetten van de spermatogenese.

Figuur 2.5 Hormonale regulatie van de gametogenese bij de man. GnRH, gonadotropin-releasing hormone; LH, luteïnizerend hormoon; FSH, follikel stimulerend hormoon; CZS, centraal zenuwstelsel.

2.2 Vrouw - Productie van gameten: oögenese

2.2.1 Anatomie van gameetproducerende geslachtsorganen bij de vrouw

De gameetproducerende vrouwelijke geslachtsorganen zijn de ovaria (eierstokken) (figuur 2.6).

Figuur 2.6 Schematische weergave van de inwendige geslachtsorganen van de vrouw: frontale doorsnede.

2.2.2 Oögenese

Tijdens de foetale ontwikkeling van het meisje ontstaan uit de primordiale kiemcellen oögonia (te vergelijken met de spermatogonia bij de man). Deze oögonia kunnen door mitose delen tot nieuwe oögonia. Aan het einde van de derde maand liggen de oögonia in clusters. Alle oögonia uit één cluster ontstaan waarschijnlijk uit één oögonium. De oögonia zijn omgeven door een laag van platte epitheelcellen, follikelcellen, die afkomstig zijn uit de wand van het oppervlakte-epitheel van het ovarium. In deze fase van de foetale periode begint een deel van de oögonia aan een meiotische celdeling, terwijl de meeste oögonia zich door middel van mitose blijven delen tot het maximum in beide ovaria is bereikt van ongeveer vijf miljoen oögonia in de vijfde foetale maand. De oögonia in de profase van meiose I worden primaire oöcyten genoemd (figuur 2.7).

Figuur 2.7 Meiotische deling tijdens de oögenese. De toelichting is opgenomen in de bijbehorende tekst. De n geeft het aantal unieke chromosomen weer, de c geeft het aantal chromatiden weer.

2.2.3 Folliculaire ontwikkeling

Het geheel van de primaire oöcyt en omgevende follikelcellen wordt de primordiale follikel genoemd (figuur 2.8). De vorming van de primordiale follikels vindt plaats tussen de derde en zevende maand van de foetale ontwikkeling. Aan het einde van de zevende maand is het merendeel van de oögonia gedegenereerd. De overlevende oögonia zijn allemaal aan een meiotisch celdelingsproces begonnen. Bij de geboorte beschikken meisjes in de beide ovaria over 1-2 miljoen primordiale follikels.

Figuur 2.8 Folliculaire ontwikkeling tijdens ovariële cyclus. De toelichting is opgenomen in de bijbehorende tekst.

De rijping van de primaire oöcyt (in de primordiale follikel) tot een ovum verloopt in zes stappen (figuur 2.8).

Stap 1 ■ Ontwikkeling van de primaire follikel

Vanaf de aanvang van de puberteit beginnen maandelijks, onder invloed van het hormoon FSH, enkele (15-20) van de primordiale follikels aan hun verdere rijping. De follikelcellen van de primordiale follikel waarin de primaire oöcyt ligt, beginnen zich te vermenigvuldigen, veranderen van vorm (van plat naar kubisch) en vormen een meerlagige structuur rondom de primaire oöcyt: de follikelcellen worden nu granulosacellen genoemd. Op het grensvlak van de primaire oöcyt en de granulosacellen wordt de zona pellucida gevormd, die bestaat uit in elkaar grijpende uitstulpingen van beide celtypes met daartussen een laag van glycoproteïnen. Het stroma van het ovarium dat om de granulosacellen ligt, differentieert zich tot thecacellen, theca folliculi (figuur 2.8), die gevoelig zijn voor LH. De follikel is nu niet meer primordiaal, maar er is nu sprake van een primaire follikel.

Stap 2 ■ Ontwikkeling van de secundaire follikel

Na enige dagen beginnen de granulosacellen vocht te produceren en ontstaan er tussen de granulosacellen holtes met vocht. Bovendien differentiëren de thecacellen zich in de theca interna en theca externa. De binnenste laag van de theca bestaat uit cellen met een secretoire (uitscheidings) functie: theca interna. Deze zal samen met de granulosacellen een rol gaan spelen bij de productie van oestrogenen. De buitenste laag van de theca bestaat uit een bindweefselkapsel: theca externa. De primaire follikel heeft zich in een secundaire follikel ontwikkeld.

Stap 3 ■ Ontwikkeling van de tertiaire of Graafse follikel

De ontwikkeling van de tertiaire of Graafse follikel begint ongeveer 10 dagen na het begin van de menstruele cyclus. Doorgaans bereikt slechts één follikel per maand dit stadium.

De holtes tussen de granulosacellen nemen in grootte toe en vloeien uiteindelijk samen (antrum), waarbij de primaire oöcyt naar de rand van de follikel wordt geduwd. De primaire oöcyt blijft echter nog wel omringd door veel granulosacellen: cumulus oöphorus. De grootte van de follikel neemt toe en kan wel een diameter van 1.5-2.5 cm bereiken. In deze fase veroorzaakt de grootte van de follikel een uitstulping van de ovariumwand.

Ten gevolge van de LH-piek (zie hieronder) wordt de meiose I waarin de primaire oöcyt nog steeds verkeert, voltooid (figuur 2.7). Hierdoor vormt zich de secundaire oöcyt en het eerste poollichaampje. De secundaire oöcyt begint aan de tweede fase van de meiose. Dit proces stopt in de metafase van meiose II (ongeveer 3 uur voor de volgende stap: de ovulatie).

Stap 4 ■ Ovulatie

Ten slotte vindt de ovulatie plaats waarbij de secundaire oöcyt (in de metafase van meiose II) uit de follikel in de ampulla van de tuba uterina (eileider) wordt gestoten. Bij dit proces blijft de secundaire oöcyt omgeven door granulosacellen van de cumulus oöphorus, die als een wolk om de secundaire oöcyt heen hangen en deze van voedingsstoffen voorzien.

Stap 5 ■ Vorming van het corpus luteum (geelachtig lichaam)

Na de ovulatie blijft een lege follikel achter. De achtergebleven granulosacellen groeien uit tot een hormoonproducerende structuur: het corpus luteum (genoemd naar de gele kleur). Onder invloed van LH worden de vetten die zich in het corpus luteum bevinden gebruikt voor de productie van progesteron (en een beperkte hoeveelheid oestrogenen).

Stap 6 ■ Vorming van het corpus albicans

Indien er geen zwangerschap optreedt, zal ongeveer twaalf dagen na de ovulatie de productie van progesteron en oestrogenen zeer sterk verminderen. Fibroblasten (bindweefselcellen) groeien het corpus luteum in en er onstaat een litteken. De desintegratie van het corpus luteum, de vorming van het corpus albicans, markeert het einde van de menstruele cyclus. Een nieuwe cyclus begint wanneer een andere groep van menstruele follikels wordt gestimuleerd door FSH.

Wanneer er wel een zwangerschap optreedt, zal het corpus luteum nog enige tijd blijven functioneren om voldoende hormonen te produceren. Geleidelijk zal deze taak door de placenta worden overgenomen.

2.2.4 Hormonale regulatie van de oögenese

Het begin van de ontwikkeling van de follikels vindt plaats onder invloed van FSH (figuur 2.9). Iedere maand beginnen enkele primordiale follikels zich te ontwikkelen tot primaire follikels (zie stap 1). In de thecacellen, die worden gevormd rond de primaire follikel, begint de productie van androsteendion uit cholesterol (figuur 2.10).

Figuur 2.9 Hormonale regulatie van de ovariële cyclus. GnRH, gonadotropin-releasing hormone; FSH, follikel stimulerend hormoon; LH, luteïnizerend hormoon; CZS, centraal zenuwstelsel.

Androsteendion wordt geabsorbeerd door de granulosacellen en in deze cellen omgezet tot oestrogenen. Dit geschiedt op twee manieren:

Onder invloed van het enzym aromatase wordt androsteendion omgezet in oestron en oestriol.
Androsteendion wordt eerst omgezet in testosteron en vervolgens ook weer onder invloed van aromatase omgezet in oestradiol. Van de drie oestrogenen heeft oestradiol de hoogste concentraties in het bloed tijdens de zwangerschap en speelt de belangrijkste rol bij de verdere rijping van de follikel.
Vlak voor de ovulatie stijgt de afgifte van LH uit de voorkwab van de hypofyse sterk onder invloed van oestrogenen. Onder invloed van deze LH-piek voltooit de primaire oöcyt meiose I. Ongeveer negen uur nadat de LH-piek is bereikt, vindt de ovulatie plaats.
Na de ovulatie vormt zich in de achterblijvende (lege) follikel het corpus luteum. Hierin begint onder invloed van oestrogenen en LH de productie van progesteron. Progesteron heeft als belangrijkste taak het endometrium van de uteruswand ‘klaar te maken’ voor de implantatie (innesteling) van het embryo door toename van de bloedvoorziening en door het bevorderen van secretie door de klieren.
Ongeveer 12 dagen na de ovulatie verliest het corpus luteum zijn functie wanneer er geen zwangerschap optreedt en zullen hierin geen progesteron en oestrogenen meer worden geproduceerd en treedt de menstruatie op.

Figuur 2.10 Steroïd hormoonproductie bij de vrouw. Cholesterol vormt de basis van de synthese van alle geslachtshormonen. Bij de man eindigt de ‘pathway’ bij de synthese van testosteron. In sommige weefsels wordt dit nog omgezet naar dihydrotestosteron. Bij de vrouw wordt testosteron nog omgezet in oestradiol (ontleend aan Martini FH. Fundamentals of Anatomy & Physiology. Achtste druk. San Francisco, Pearson Benjamin Cummings, 2009).

Vlak voor de ovulatie stijgt de afgifte van LH uit de voorkwab van de hypofyse sterk onder invloed van oestrogenen. Onder invloed van deze LH-piek voltooit de primaire oöcyt meiose I. Ongeveer negen uur nadat de LH-piek is bereikt, vindt de ovulatie plaats.

Na de ovulatie vormt zich in de achterblijvende (lege) follikel het corpus luteum. Hierin begint onder invloed van oestrogenen en LH de productie van progesteron. Progesteron heeft als belangrijkste taak het endometrium van de uteruswand ‘klaar te maken’ voor de implantatie (innesteling) van het embryo door toename van de bloedvoorziening en door het bevorderen van secretie door de klieren.

Ongeveer 12 dagen na de ovulatie verliest het corpus luteum zijn functie wanneer er geen zwangerschap optreedt en zullen hierin geen progesteron en oestrogenen meer worden geproduceerd en treedt de menstruatie op.

Literatuur

Sadler TW. Langman’s Medical Embryology. Elfde druk. Philadelphia PA, Lippincott Williams & Wilkins (2010).
Larsen JW. Human Embryology. Derde druk. Philadelphia PA, Churchill Livingstone (2001).
Martini FH. Fundamentals of Anatomy & Physiolog,. Achtste druk. San Francisco, Pearson Benjamin Cummings (2009).
Heineman MJ, Bleker OP, Evers JLH, Heintz APM (red)). Obstetrie en Gynaecologie. De voortplanting van de mens. Vijfde druk. Maarssen, Elsevier (2007).

3. Bevruchting en implantatie

Auteurs: Prof. dr. Margot van Eck van der Sluijs-van de Bor en Dr. Eva J. Sugeng

In het vorige hoofdstuk is beschreven hoe de gameten bij de man en de vrouw worden geproduceerd. Een nieuw leven begint bij de conceptie (bevruchting). Het proces van bevruchting en implantatie van de vrucht in de uterus wordt in dit hoofdstuk beschreven. De volgende onderwerpen komen hierbij aan bod:

Bevruchting
Morula
Blastula
Implantatie

3.1 Bevruchting

De bevruchting van de oöcyt door het spermatozoön vindt meestal plaats in de ampulla (wijde uiteinde) van de tuba uterina (eileider). Daarom moeten de spermatozoa, na de ejaculatie van het sperma door de man in de vagina van de vrouw, nog een lange tocht afleggen om in de ampulla te komen. Bij de ejaculatie komen miljoenen spermatozoa in de vagina, die allemaal aan deze lange reis beginnen. Slechts enkele zullen uiteindelijk in de ampulla van de tuba uterina aankomen. De tocht wordt bemoeilijkt doordat de spermatozoa tegen de richting van de ritmische contracties van de tuba uterina (om de oöcyt naar de uterus te stuwen) in moeten zwemmen. Onderweg sterven er vele spermatozoa omdat zij niet in staat zijn zo ver te ‘zwemmen’ wegens gebrek aan energie (onvoldoende voedingsstoffen en/of mitochondriën), of omdat zij een afwijkende vorm hebben. De spermatozoa die wél in de ampulla aankomen, beginnen daar de strijd om de oöcyt te bevruchten. Spermatozoa worden door middel van rheotaxie (beweging onder invloed van stroming van het water), thermotaxie (beweging onder invloed van warmte) en chemotaxie (beweging onder invloed van bepaalde concentratiegradiënten) naar de eicel aangetrokken. Allereerst is er een stroomgradiënt van ampulla regio naar isthmus regio (het smalle gedeelte van de eileider) waarneembaar en hebben spermatozoa de voorkeur tegen de stroom in te zwemmen (rheotaxie). Daarnaast zijn gecapaciteerde spermatozoa in staat warmteverschillen te voelen tot 0.014 graden Celsius verschil en hebben de voorkeur te zwemmen van kouder naar warmer (thermotaxie) (Bahat et al. 2012). In de tuba uterina is een thermale gradiënt aanwezig waarbij de isthmus kouder is en de ampulla warmer is. Naast temperatuur is sprake van moleculen die door de oöcyt en omringende cellen worden uitgestoten in de ampulla regio zoals het hormoon progesteron. Progesteron bindt een receptor die Ca+ kanalen activeert, waardoor de frequentie van rotatie van het flagellum omhoog gaat (chemotaxie) (Strunker et al. 2011). Zoals in het vorige hoofdstuk is beschreven, verdwijnen na binnenkomst in de uterus de eiwit-coating en het merendeel van de oppervlaktemembraanmoleculen van de spermatozoa, waardoor zij in staat zijn tot het binden en samensmelten met de celmembraan van de oöcyt.

Figuur 3.1 De bevruchting van het ovum door de spermatozoön. Eén of meerdere spermatozoa dringen de zona pellucida binnen. De inhoud van het acrosoom wordt uitgestort waardoor de zona pellucida in het traject dat het spermatozoön wil afleggen, wordt afgebroken. Slechts één spermatozoön kan fuseren met de celmembraan van de oöcyt. Dit spermatozoön stort zijn celkern uit in het cytoplasma van de oöcyt en voorkomt dat andere spermatozoa de celmembraan van de oöcyt kunnen penetreren om hun celkern uit te storten. Verdere toelichting is opgenomen in de bijbehorende tekst.

De oöcyt is omgeven door de zona pellucida (figuren 2.8 en 3.1). Het spermatozoön zal deze laag moeten binnendringen alvorens bij de oöcyt te kunnen komen. Omdat het spermatozoön door zijn staart een roterende beweging maakt, zal bij aanraking van de zona pellucida (een hard oppervlak) het hele spermatozoön gaan roteren. Het spermatozoön functioneert als het ware als een boor. Hierdoor wordt een gaatje in de zona pellucida geboord, waardoor de wand van de oöcyt wordt bereikt. Het doorboren van de zona pellucida wordt mede mogelijk gemaakt doordat tijdens het eerste contact van het spermatozoön met de zona pellucida de inhoud van het acrosoom wordt uitgestoten, waarbij hyaluronidase vrijkomt. Dit enzym is in staat de verbindingen tussen de eiwitten in de zona pellucida af te breken. Op het moment dat de celmembraan van het spermatozoön de celmembraan van de oöcyt raakt, zullen deze celmembranen zich openen en kan de kern van het spermatozoön in het cytoplasma van de oöcyt worden opgenomen. Dit is het moment van de bevruchting. Zodra de membranen van het spermatozoön en de oöcyt zijn versmolten, begeven granulae uit het cytoplasma van de oöcyt zich naar de celmembraan om hydrolytische enzymen uit te scheiden. Hierdoor verandert de structuur van de glycoproteïnen in de zona pellucida op een zodanige wijze dat deze is verhard en niet meer doorgankelijk is voor andere spermatozoa. Op deze manier wordt voorkomen dat de oöcyt door meerdere spermatozoa wordt bevrucht (polyspermie).

De oöcyt, die nog steeds in de metafase van meiose II verkeert, zal de meiose verder afmaken, waarbij een nieuw (tweede) poollichaam ontstaat (figuur 2.7).Het eerste poollichaampje kan zich ook nog opnieuw delen, zodat er soms in totaal drie poollichaampjes worden gevormd. In de bevruchte oöcyt bevinden zich nu 23 chromosomen (ieder bestaande uit één chromatide) van de vader en 23 chromosomen (ieder bestaande uit één chromatide) van de moeder. Volgens een mitotische deling worden uit deze bevruchte oöcyt twee identieke cellen gevormd.

De bevruchting van de oöcyt moet binnen 24 uur na de ovulatie hebben plaatsgevonden. Als deze niet plaatsvindt, sterft de oöcyt.

3.2 Morula

In de daarop volgende vier tot vijf dagen worden door mitotische klievingsdelingen iedere twaalf uur nieuwe identieke cellen (blastomeren) gevormd (figuur 3.2). Wanneer de vrucht uit meer dan zestien cellen bestaat, wordt de vrucht morula genoemd. Kenmerkend voor het morulastadium is dat alle cellen identiek en totipotent zijn. Hoewel de morula uit steeds meer cellen gaat bestaan, neemt de grootte van de morula niet toe. Dit omdat de cellen na de deling steeds kleiner worden, en het geheel van cellen in volume niet kan groeien doordat de zona pellucida de morula nog omgeeft. Ondertussen wordt de morula voortgestuwd naar de uterus. Ongeveer 3-4 dagen na de bevruchting wordt de uterus bereikt. Er komen openingen in de zona pellucida waardoor vocht uit de uterus tussen de cellen van de morula naar binnen treedt. De zona pellucida, die de morula nog omgeeft, verdwijnt geleidelijk, in het Engels ‘hatching’ genoemd (definitie: het uittreden van het embryo uit de eicelschil). Hatching vindt plaats ongeveer 4-5 dagen na bevruchting.

3.3 Blastula

In het centrum van de morula ontstaat een met vocht gevulde holte, blastocoel. De totipotente cellen van de morula gaan zich nu differentiëren (figuur 3.2). De buitenste cellen strekken zich en vormen de trofoblast. De binnenste cellen worden door het vocht van de blastocoel naar één plaats, excentrisch, gedreven. Dit wordt wel de embryonale pool genoemd. Deze groep cellen vormt de 'binnenste celmassa' of embryoblast. De embryoblast bestaat uit cellen die zich nog tot ieder celtype kunnen ontwikkelen (pluripotent) en worden daarom embryonale stamcellen genoemd. Op het moment dat er twee verschillende celtypes aanwezig zijn, wordt de vrucht blastula of blastocyst genoemd.

Figuur 3.2 De eerste celdelingen na de bevruchting. Na de bevruchting groeperen de chromosomen van de moeder en de vader zich. Vervolgens treedt de eerste celdeling op. Verdere toelichting is opgenomen in de bijbehorende tekst.

De trofoblast differentieert zich aan deze zijde van de embryoblast in twee structuren: de cytotrofoblast, bestaande uit cellen met kernen, die volgens een mitotisch proces delen, én de syncytiotrofoblast, bestaande uit een webstructuur waarin de wanden van de cellen verdwenen zijn, waarin nog wel celkernen zichtbaar zijn, maar waarin geen mitotische delingen meer plaatsvinden.

3.4 Implantatie

De implantatie (innesteling) van de blastula in het endometrium (slijmvlies) van de uterus vindt zes tot tien dagen na de bevruchting plaats. Op dat moment verkeert het endometrium in de secretoire (ook wel luteale of progestatieve) fase. In deze fase zijn er drie lagen in het endometrium te onderscheiden: de onderste laag (basale laag), de middelste laag die sponsachtig is vanwege de grote hoeveelheid klieren en opgekrulde, kleine arteriae (slagaders), en de buitenste laag, het epitheel. De blastula kan zich in principe op iedere plaats in de uterus innestelen. Er zijn echter plaatsen die de voorkeur hebben om de ontwikkeling van de vrucht goed te laten verlopen en de baring uiteindelijk mogelijk te maken. Doorgaans vindt implantatie plaats aan de ventrale of dorsale zijde van de uterus (zie Appendix voor toelichting anatomische vlakken en termen).

De blastula zoekt met de pool waarin de embryoblast zich bevindt contact met de uteruswand. Als de zona pellucida volledig is verdwenen is de blastula in staat zich te nestelen in de uteruswand. De aanwezigheid van progesteron (uit het corpus luteum) speelt hierbij een belangrijke rol want dat zorgt voor het in stand houden van het endometrium slijmvlies.

Voor een succesvolle implantatie is een goede ‘communicatie’ tussen de trofoblast van de blastula en het endometrium noodzakelijk. Er zijn diverse moleculen bij betrokken. Ten eerste vormen op de contactplaats de epitheliale cellen van het endometrium kleine uitstulpingen met koolhydraatreceptoren. Het L-selectine op de trofoblast bindt zich aan de koolhydraatreceptor op het endometrium en daarmee kan de implantatie beginnen. Na de hechting van de blastula aan het endometrium, wordt door de blastula hyaluronidase geproduceerd dat de verbindingen tussen de epitheelcellen van het endometrium afbreekt. De uitlopers van de syncytiotrofoblast kunnen nu tussen de epitheelcellen door het endometrium van de uterus binnengaan. Bij het verdere implantatieproces spelen integrinen (receptoren die een rol spelen bij het hechten van een cel aan het omgevende weefsel) uit de trofoblast, en laminine en fibronectine uit het endometrium een belangrijke rol. De integrinereceptor voor laminine bevordert de hechting van de blastula, terwijl de integrinereceptor voor fibronectine de migratie van de blastula in het endometrium stimuleert.

Aangezien de helft van de antigenen van de vader komt, zou de blastula tijdens de implantatie in de uterus als lichaamsvreemd kunnen worden beschouwd. Om afstoting van de blastula tegen te gaan, vinden er tijdens de zwangerschap een aantal immunologische aanpassingen plaats bij de moeder (hoofdstuk 13).

Ondertussen is de syncytiotrofoblast ook het hormoon humaan choriongonadotrofine (hCG) gaan produceren. hCG voorkomt dat het corpus luteum degenereert en waarborgt hiermee de productie van progesteron, dat zo belangrijk is voor het in stand houden van de zwangerschap. Zwangerschapstesten zijn gericht op den aantonen van hCG in de urine van de moeder.

Literatuur

Bahat A, Caplan SR & Eisenbach M. Thermotaxis of human sperm cells in extraordinarily shallow temperature gradients over a wide range. PLoS ONE 7(7): e41915. doi:10.1371/journal.pone.0041915.
Heineman MJ, Bleker OP, Evers JLH, Heintz APM (red), Obstetrie en Gynaecologie.
De voortplanting van de mens. Vijfde druk. Maarssen, Elsevier (2007).
Sadler TW. Langman’s Medical Embryology. Elfde druk. Philadelphia PA, Lippincott Williams & Wilkins (2010).
Strünker T, et al. The CatSper channel mediates progesterone-induced Ca2+ influx in human sperm. Nature 471, 382-386 (2011).

4. De tweede ontwikkelingsweek: trofoblast en embryoblast

Auteur: Prof. dr. Margot van Eck van der Sluijs-van de Bor

De implantatie van de blastula duurt ongeveer vijf tot zes dagen, tussen dag zes en dag tien na de bevruchting. Gedurende die periode vinden er zowel in de trofoblast als in de embryoblast veranderingen plaats, die in dit hoofdstuk worden beschreven. Opvallend is dat in deze tweede week na de bevruchting de trofoblast in hoog tempo van structuur verandert, terwijl er slechts enkele ontwikkelingen in de embryoblast zijn waar te nemen. De volgende onderwerpen komen in dit hoofdstuk aan bod:

Cytotrofoblasten en syncytiotrofoblasten
Amnionholte
Dooierzak
Chorionholte

4.1 Cytotrofoblasten en syncytiotrofoblasten

Na de innesteling groeit de syncytiotrofoblast steeds verder door in het endometrium. Rond dag 8-9 bereiken de uitlopers de endometriale klieren en dringen daarin door (figuur 4.1 B en C). Hierdoor ontstaat er contact met het vocht dat door deze klieren wordt geproduceerd. In dit vocht bevinden zich o.a. koolhydraten (glycogeen) en vetten, die door middel van diffusie de embryoblast kunnen bereiken en deze van voedingsstoffen voorzien. In de daarop volgende dagen groeit de syncytiotrofoblast steeds verder in het endometrium. Geleidelijk aan ontstaan er lacunae (holtes) in de syncytiotrofoblast, die nadat de syncytiotrofoblast ook de verwijde capillaire vaten van het endometrium zijn binnengegroeid, zich vullen met moederlijk bloed (figuur 4.1 D). Dit is het begin van de uteroplacentaire circulatie (bloedsomloop in uterus en placenta).

In de embryoblast treden ondertussen ook veranderingen op (figuur 4.1). Er ontstaat een tweelagige kiemschijf bestaande uit de epiblast (hoge kolomvormige cellen) en de hypoblast (kleine vierkante cellen) (dag 7, figuur 4.1 A). De laatste cellaag grenst aan de blastocoel. Er ontstaan nu drie extra-embryonale holten: de amnionholte, de dooierzak en de chorionholte die achtereenvolgens worden beschreven.

Figuur 4.1 De ontwikkeling van de trofoblast en embryoblast in de tweede week na de bevruchting. (A) dag 7 (B) dag 8 (C) dag 9 (D) dag 10 (E) dag 11 (F) dag 12 (G) en (H) dag 13. De toelichting is opgenomen in de bijbehorende tekst (ontleend aan Larsen JW. Human Embryology. Derde druk. Philadelphia, Churchill Livingstone, 2001).

4.2 Amnionholte

In de epiblast ontstaat een holte, die de cellen van de epiblast uit elkaar drijft. De cellen die niet tegen de cytotrofoblast aan liggen, ordenen zich in een laag van cellen en vormen de embryonale epiblast. De cellen die grenzen aan de cytotrofoblast vormen de amnioblastcellen. De holte die in de embryoblast is ontstaan wordt amnionholte (figuur 4.1 B) genoemd en zal in de komende periode uitgroeien tot de vruchtwaterzak.

4.3 Dooierzak

De blastocoel wordt bekleed met een laag van zeer dunne cellen, die waarschijnlijk afkomstig zijn van de hypoblast. Deze cellaag vormt een dun membraan en wordt het exocoelomisch of Heuser’s membraan genoemd (dag 9; figuur 4.1 C). Dit membraan en de hypoblast vormen de bekleding van de oorspronkelijke blastocoel, die nu exocoelomische holte of primaire dooierzak wordt genoemd.

4.4 Chorionholte

Vervolgens ontstaat tussen de buitenste cellaag van de cytotrofoblast en het exocoelomisch of Heuser’s membraan een laag losmazig, acellulair bindweefsel: het extraembryonaal reticulum (dag 10, figuur 4.1 D). Ook groeien vanuit de epiblast cellen, die enerzijds de buitenkant van het exocoelomisch of Heuser’s membraan bekleden en anderzijds de binnenkant van de cytotrofoblast bekleden: het extraembryonaal mesoderm (dag 11, figuur 4.1 E). Deze cellen nemen snel in omvang toe en omgeven niet alleen de primaire dooierzak, maar ook de embryoblast en de amnionholte. Het extraembryonaal reticulum, liggende tussen de twee lagen van het extraembryonaal mesoderm, wordt nu geleidelijk afgebroken. De hierdoor ontstane holtes vloeien samen tot extraembryonaal coeloom of chorionholte (figuur 4.1 F). Ondertussen beginnen cellen van de hypoblast opnieuw te proliferen en bewegen zich langs de binnenkant van het extraembryonaal mesoderm. Tijdens dit proces wordt de primaire dooierzak weggedrukt in de richting van de tegenovergestelde (niet-embryonale) pool van de blastula (tweelagige kiemschijf) (figuur 4.1 G). De primaire dooierzak laat uiteindelijk van de embryoblast los en degenereert. Op dag dertien zijn de overblijfselen van de primaire dooierzak (extracoelomische cyste) in de chorionholte te zien (figuur 4.1 H). De nieuw gevormde dooierzak wordt secundaire dooierzak genoemd. De chorionholte omgeeft nu de secundaire dooierzak én de amnionholte, met uitzondering van één plaats waar het extraembryonaal mesoderm de embryoblast met de trofoblast verbindt (dag 13, figuur 4.1 G en H). Deze verbinding wordt de hechtsteel genoemd en zal uiteindelijk ontwikkelen tot navelstreng. Het extraembryonaal mesoderm dat de cytotrofoblast bekleedt, wordt chorionplaat genoemd.

Literatuur

Sadler TW. Langman’s Medical Embryology. Elfde druk. Philadelphia PA, Lippincott Williams & Wilkins (2010).
Larsen JW. Human Embryology. Derde druk. Philadelphia PA, Churchill Livingstone (2001).

5. De derde ontwikkelingsweek: gastrulatie

Auteur: Dr. Madeleine Brouns

Zoals beschreven in het vorige hoofdstuk bestaat het humane embryo aan het einde van de tweede ontwikkelingsweek uit twee cellagen, de epiblast en de hypoblast. Beide lagen zijn ontstaan uit de binnenste celmassa van de blastocyst. Het eigenlijke embryo (embryo proper) gaat zich ontwikkelen uit de bovenste cellaag, de epiblast. Uit deze laag ontstaan drie verschillende cellagen, ook wel de kiemlagen genoemd. Het woord ‘kiem’ impliceert al dat uit deze lagen nieuwe structuren zullen gaan ontwikkelen. De drie kiemlagen heten (1) ectoderm, de buitenste laag van het embryo, (2) mesoderm, de middelste laag en (3) endoderm, de binnenste laag. Het proces waarbij deze lagen ontstaan uit de epiblast wordt gastrulatie genoemd. Letterlijk bekent dit maag (gaster) vorming, ter indicatie van het endoderm dat het spijsverteringskanaal zal gaan vormen. Ook worden vóór en tijdens de gastrulatie de drie lichaamsassen bepaald. De volgende onderwerpen komen in dit hoofdstuk aan bod:

Migratie van epiblastcellen door de primitiefgroeve en de primitiefknop
Specificatie van de drie kiemlagen
Bepaling van de drie lichaamsassen

5.1 Migratie van epiblast cellen door de primitiefgroeve en

de primitiefknop

Aan het einde van de tweede ontwikkelingsweek (dag 13) ontstaat er op de caudale middenas van het embryo, (dus aan de staartzijde, in het midden) een langgerekte verdikking van epiblastcellen (zie Appendix voor toelichting anatomische vlakken en termen). Deze verdikking wordt de primitiefstreep genoemd. De primitiefstreep ontstaat ten gevolge van de beweging van epiblastcellen in de richting van de middenlijn. Aan de meest craniale (hoofd)zijde van de primitiefstreep bevindt zich een kuiltje met daaromheen een verdikking, de primitiefknop (figuur 5.1). De primitiefstreep ontwikkelt zich vervolgens in een groeve waardoorheen epiblastcellen naar de binnenkant van het embryo kunnen bewegen om endoderm en mesoderm te vormen. De primitiefgroeve ontstaat in eerste instantie aan de caudale zijde van het embryo, groeit dan uit in de richting van de craniale zijde en trekt zich vervolgens weer terug naar de caudale pool. De maximale lengte is bereikt op dag 16 en de groeve verdwijnt wanneer het proces van gastrulatie is voltooid in het meest caudale deel, aan het einde van de vierde week. Na voltooiing van het proces van gastrulatie worden de epiblastcellen die niet door de primitiefstreep zijn gegaan ectoderm genoemd.

Figuur 5.1 Gastrulatie, de vorming van de drielagige kiemschijf. In (A) is een dorsaal aanzicht van de tweelagige kiemschijf weergegeven met op de caudale middenas de primitiefstreep en uiterst craniaal hiervan de primitiefknop. In de bijbehorende dwarsdoorsnede is de invaginatie van epiblastcellen door de primitiefstreep weergegeven die vervolgens het endoderm (rood) en mesoderm (groen) vormen. In de lengtedoorsnede (B) is de invaginatie van epiblastcellen door de primitiefknop weergegeven waarbij het axiale mesoderm, ofwel de chorda dorsalis (geel), gevormd wordt. De pijltjes illustreren de afgifte van (remmers van) paracriene factoren door de chorda dorsalis aan het bovenliggende ectoderm in verband met de neurale inductie.

De beweging van cellen door de primitiefgroeve wordt ook wel invaginatie of ingressie genoemd. Om in staat te zijn te migreren, verandert eerst de samenhang tussen de epiblastcellen. In eerste instantie vormen deze cellen één laag. Deze organisatie van cellen wordt epitheliaal genoemd. Door de (cadherine) verbindingen tussen de cellen te verbreken, wordt de samenhang losmazig, mesenchymaal genoemd. Epitheliale-mesenchymale transitie (overgang), afgekort tot EMT, is een veel voorkomend biologisch verschijnsel dat optreedt bij de vorming van nieuwe structuren. Het omgekeerde komt ook voor. Mesenchymale-epitheliale transitie (MET) treedt bijvoorbeeld tijdens de ontwikkeling op bij de vorming van nierbuisjes uit losse cellen. De paracriene factor Fibroblast Groeifactor (FGF) 8 speelt een belangrijke rol in EMT tijdens gastrulatie. FGF8 komt vrij uit de primitiefstreep en maakt de beweging van losse epiblastcellen door de primitiefgroeve mogelijk. Deze factor zorgt namelijk voor een verminderde expressie van E-cadherine, een adhesie-eiwit (bindingseiwit) dat ervoor zorgt dat epiblastcellen met elkaar zijn verbonden.

De eerste epiblastcellen die invagineren door de primitiefgroeve vervangen de onderliggende hypoblastcellen en vormen de endodermlaag. De volgende epiblastcellen migreren tussen de (ventrale) endodermlaag enerzijds en de (dorsale) epiblastcellen anderzijds. Deze groep van cellen wordt nu mesoderm genoemd (figuur 5.1 A). Zoals later wordt besproken, differentieert dit mesoderm zich vervolgens in drie verschillende subtypen. Naast epiblastcellen die door de primitiefgroeve migreren, is er een kleine groep van cellen die invagineert bij de primitiefknop. De epiblastcellen die invagineren bij de primitiefknop migreren in craniale richting en vormen een speciaal subtype mesoderm, het axiale mesoderm (figuur 5.1 B). Zoals de naam aangeeft, loopt dit type mesoderm pal over de middenas, van kop tot staart. De wetenschappelijke benaming voor dit subtype mesoderm is chorda dorsalis, notochord in het Engels. Het bezitten van een chorda dorsalis is, althans in aanleg, een kenmerk van alle chordaten. De Chordaten (Latijn: Chordata) behoren tot één stam (phylum) van dieren. Deze stam omvat de gewervelden (Vertebrata), slijmprikken (Myxini), manteldieren (Urochordata) en lancetvisjes (Cephalochordata). Bedenk je dat de naamgeving informatie geeft over de vorm, locatie en het ontstaan van deze structuur: chorda: streng, koord; dorsalis: aan de rugzijde gelegen; noto: (primitief)knop (Engels: primitive node). Eén van de belangrijkste functies van de chorda dorsalis is het induceren van de differentiatie van het bovenliggende ectoderm tot neurectoderm, het toekomstige zenuwweefsel (zie hoofdstuk 6).

De aanmaak van de chorda dorsalis heeft invloed op de lengte van de primitiefgroeve. De eerste chorda dorsalis cellen worden uiterst craniaal afgezet. De chorda dorsalis groeit van craniaal naar caudaal doordat de volgende chorda dorsalis cellen achter de eerste cellen aansluiten. Dit proces zet zich voort totdat er ruimtegebrek is tussen de primitiefknop en de laatst afgezette chorda dorsalis cellen. De chorda dorsalis veroorzaakt hierdoor een stuwkracht naar de primitief knop in caudale richting wat weer ruimte genereert voor andere epiblastcellen om te kunnen invagineren en aan te sluiten op de chorda dorsalis. Dit proces zet zich voort totdat enerzijds de chorda dorsalis de gehele lichaamsas bestrijkt en anderzijds de primitiefknop tot uiterst caudaal is teruggedrongen en uiteenvalt. In het craniale deel van het embryo waar de primitiefgroeve niet (meer) aanwezig is en de chorda dorsalis is aangelegd, is het gastrulatieproces voltooid en gaan de achtergebleven epiblastcellen zich differentiëren tot verschillende typen ectoderm. Caudaal echter, is het proces van gastrulatie dan nog in volle gang. Voor veel structuren geldt deze craniale naar caudale gradiënt van ontwikkeling. De craniale zijde ontwikkelt zich eerder dan de caudale zijde. Denk bijvoorbeeld ook aan de ontwikkeling van de ledematen, de armen onstaan eerder dan de benen en de armen zullen ook weer eerder handen en vingers vormen dan dat de benen voeten en tenen vormen.

5.2 Specificatie van de drie kiemlagen

Na de gastrulatie is het embryo drielagig geworden. Uit de drie kiemlagen ontstaan vervolgens verschillende embryonale structuren. Daarnaast wordt een aparte groep van cellen gespecificeerd in de epiblast, namelijk de primordiale (oergeslachts) cellen. Deze toekomstige zaad- en eicellen, behoren dus niet tot één van de drie kiemlagen (tabel 5.1).

Tabel 5.1 Afgeleide structuren van de drie kiemlagen: endoderm, mesoderm en ectoderm. De primordiale geslachtscellen vormen een aparte groep van cellen en behoren niet tot één van de drie kiemlagen.
Endoderm	Mesoderm	Ectoderm	Primordiale geslachtscellen
Darm	Spieren	Zenuwstelsel	Oöcyten
Lever	Botten	Neurale lijst cellen	Spermatozoa
Alvleesklier	Nieren	Huid
Longen	Geslachtsorganen	Haar
Schildklier	Bloedvaten	Zweetklieren
Galblaas	Bloed

Zoals eerder genoemd, ontstaat uit het endoderm het spijsverteringskanaal met de daarvan afgeleide organen zoals de longen, lever en alvleesklier. Uit het ectoderm ontstaat enerzijds zenuwweefsel en anderzijds de epidermis (opperhuid) en afgeleiden daarvan, zoals haren en zweetklieren. De rest van het embryo wordt gevormd uit het mesoderm. Hierin zijn, naast de chorda dorsalis, drie subtypen te onderscheiden met ieder een eigen groep van afgeleide structuren. Vanaf de middenas (axiaal) naar de zijkant (lateraal) geredeneerd, zijn dit het paraxiale mesoderm (para: naast de middenas), intermediaire mesoderm (‘in het midden’) en laterale mesoderm (‘aan de zijkant’). Deze terminologie verwijst naar de platte drielagige kiemschijf (figuur 5.2). Wanneer het embryo kromt in de vierde week, door o.a. de expansie van de amnionholte, zullen het laterale en intermediaire mesoderm aan de ventrale zijde komen te liggen en het axiale en paraxiale mesoderm aan de dorsale zijde (zie hoofdstuk 6).

Figuur 5.2 Ontwikkeling en positie van de verschillende onderdelen van het mesoderm. (A) Dorsaal aanzicht van de drielagige kiemschijf met het buccofaryngeale en cloacale membraan aan, respectievelijk, de craniale en caudale zijde. De pijlen geven de migratie weer van de vier verschillende onderdelen van het mesoderm. Vanaf de middenlijn beschouwd zijn dit: het axiale, het paraxiale, het intermediaire en het laterale mesoderm. In het dorsale aanzicht waarbij de ectodermlaag verwijderd is (B) en in de dwarsdoorsneden (C en D) zijn deze onderdelen naast elkaar te zien.

Op twee plaatsen in het embryo liggen het ectoderm en endoderm tegen elkaar aan: het buccofaryngeale membraan en het cloacale membraan, zie figuur 5.2. Het axiale mesoderm, de chorda dorsalis, speelt een belangrijke rol bij de eerste ontwikkeling van het zenuwweefsel en van het paraxiale mesoderm. In het latere leven blijft deze structuur bestaan in de tussenwervelschijven maar speelt verder geen rol van betekenis. Het paraxiale mesoderm ontwikkelt zich tot de oersegmenten, de somieten. Bij de mens worden 44 paar somieten gevormd, opeenvolgend op de lichaamsas. De individuele somieten vallen vervolgens uiteen in drie onderdelen: het dermatoom, het myotoom en het sclerotoom. Uit het dermatoom ontstaat onderhuids bindweefsel, uit het myotoom rug- en skeletspieren en uit het sclerotoom de wervels, al dan niet met een rib. Hierover lees je meer in hoofdstuk 6. Het menselijk lichaam is dus opgebouwd uit segmenten, ook al zie je daar aan de buitenzijde niks meer van. Het volgende subtype mesoderm, het intermediaire mesoderm, differentieert tot het urogenitaal stelsel. Dit systeem omvat enerzijds de nieren en afvoerbuizen hiervan (‘uro’) en anderzijds de geslachtsorganen (teelballen en eierstokken; ‘genitaal’). Tot slot, het laterale plaat mesoderm. Hieruit ontstaat enerzijds het vasculaire systeem, het hart en de bloedvaten. Anderzijds splitst het laterale mesoderm in twee bladen, het zogenaamde viscerale (orgaanstandige) blad en het pariëtale (wandstandige) blad. Het viscerale blad zorgt voor de bekleding van de organen en het pariëtale blad zorgt voor de bekleding van de lichaamsholte.

5.3 Bepaling van de drie lichaamsassen

Om van een bevruchte eicel een embryo te vormen is er zowel een toename van cellen nodig door proliferatie (celdeling) als ook een toename van celtypen door differentiatie. Daarnaast dient er polariteit ofwel verschillende uiteinden, gegenereerd te worden om de toekomstige lichaamsassen te bepalen. Waar is het hoofd, waar de staart? Waar is de rug en waar is de buik? Waar is de linkerzijde en waar de rechter? Voorafgaand aan en tijdens de gastrulatie worden de drie lichaamsassen, respectievelijk de anteriore-posteriore (A-P), de dorsale-ventrale (D-V) en de links-rechts (L-R) as bepaald.

Figuur 5.3 Bepaling van de lichaamassen. Dorsaal aanzicht van gastrulerende embryo’s. Craniaal aan de linker zijde in (A) en aan de bovenzijde in (B) en (C); caudaal aan de rechterzijde in (A) en aan de onderzijde in (B) en (C). (A) Bij de bepaling van de anteriore-posteriore as speelt de concentratie van Nodal een belangrijke rol. Deze paracriene factor wordt geproduceerd in de primitiefknop. Tegelijkertijd worden er Nodal remmers (Lefty1, DKK1 en Cerberus) afgegeven door het anteriore viscerale endoderm (AVE) dat is gespecificeerd door GATA6. Een lage concentratie van Nodal activiteit bepaalt de locatie van het hoofd, een hoge concentratie de locatie van de romp. (B) Dorsale-ventrale specificatie van het mesoderm wordt gereguleerd door de aan- of afwezigheid van BMP4 activiteit. Dichtbij de primitief knop wordt BMP4 geremd (door Noggin, Follistatin en Chordin) en krijgt het mesoderm een dorsaal karakter, verder weg van de primitief knop is de concentratie van de remmers te laag en zal BMP4 het mesoderm differentiëren tot intermediair en lateraal mesoderm. (C) De links-rechts as is bepaald met het ontstaan van de twee andere assen. De verdere L-R ontwikkeling verloopt voor een aantal organen echter niet symmetrisch. Deze links-rechts asymmetrie wordt bewerkstelligd door de ophoping van specifieke paracriene factoren en transcriptiefactoren aan de linkerkant, zoals Nodal, Lefty2 en PITX2. Rechts is de transcriptiefactor Snail unilateraal actief. Linksdraaiende trilharen op de primitiefknop (aangegeven met pijlen) zorgen voor afgifte van FGF8 aan de linkerkant van het embryo, wat vervolgens de expressie van Nodal, Lefty2 en PITX2 aan de linkerkant verhoogt. Een alternatieve theorie stelt dat de links-gerichte stroom wordt gedetecteerd door een calcium kanaal en dat calcium verhoging aan de linkerkant vervolgens leidt tot asymmetrische expressie van Nodal pathway genen.

In muizenembryo’s is gevonden dat de bepaling van de A-P as zijn oorsprong heeft in het blastocyst stadium, waar een gebied wordt gespecificeerd door differentiële genexpressie van o.a. de transcriptiefactor GATA6. Dit gebied, anterior visceraal endoderm (AVE) genoemd, geeft vervolgens factoren af die essentieel zijn voor de vorming van het hoofd (figuur 5.3 A). Epiblastcellen die ver verwijderd zijn van het AVE gebied krijgen deze signalen niet en nemen de identiteit aan van de toekomstige staart/stuitje. De AVE signaalfactoren zijn o.a. Lefty1 (Left-Right Determination Factor 1), dit is een Nodal antagonist (remmer), DKK1 (Dickkopf-gerelateerd eiwit 1), een WNT antagonist en Cerberus, een multifunctionele antagonist van de paracriene factoren WNT, Nodal en BMP (Bone morphogenetic protein). Nodal en BMP zijn beide eiwitten uit de TGF-β familie van paracriene factoren. De naam Nodal refereert naar de primitive node, de primitiefknop. Deze wordt ook wel Hensen’s node of organizer genoemd, gezien zijn belangrijke functie in het organiseren van de verschillende structuren in het embryo. Hier komt Nodal tot expressie en deze factor initieert en onderhoudt vervolgens de vorming van de primitiefstreep. Samengevat: anterior wordt de functie van Nodal geremd (lage concentratie Nodal en hoge concentratie remmers, zie figuur 5.3 A) en wordt het hoofd gevormd; meer posterior, bij de primitief knop, is de activiteit van Nodal hoog (hoge concentratie Nodal en lage concentratie remmers) en wordt het caudale deel gevormd.

Over de bepaling van de D-V as bij zoogdieren is erg weinig bekend. Deze as wordt als eerste van de drie assen gespecificeerd. Al in het blastocyst stadium is er sprake van D-V polariteit aangezien de ventrale hypoblastcellen altijd aan de zijde van de blastocoel liggen en de dorsale epiblastcellen in contact staan met de amnionholte en de trofoblast. De primitiefstreep houdt deze polariteit vervolgens in stand, zodat epiblastcellen altijd in ventrale richting migreren tijdens de gastrulatie. Bij de verdere differentiatie van het mesoderm in dorsale en ventrale subtypen speelt de activiteit van de paracriene factor BMP4 een grote rol. Dit is gebleken uit onderzoek in met name Xenopus laevis (Afrikaanse of reuzenklauwkikker). BMP4 is aanwezig in het hele embryo, maar wordt onderdrukt in de gebieden die een dorsaal karakter krijgen. In aanwezigheid van zowel actief BMP4 als FGF wordt mesoderm geventraliseerd om later te ontwikkelen tot intermediair en laterale plaat mesoderm. Dorsaal, (par)axiaal, mesoderm ontstaat wanneer BMP4 lokaal wordt geremd. Dit gebeurt door een aantal factoren die afgegeven worden door de primitiefknop (en later door de chorda dorsalis). Deze BMP4 remmers zijn: Noggin, Follistatin en Chordin. Vanuit de knop ontstaat er een gradiënt van BMP4 remmers, waardoor het mesoderm dicht bij de knop gedorsaliseerd wordt en mesoderm dat verder weg ligt, en dus minder BMP4 remmers ontvangt, geventraliseerd wordt (figuur 5.3 B). Noggin, Follistatin en Chordin binden aan BMP4 en verhinderen daarmee dat BMP4 aan diens receptor kan binden. De signaaloverdracht tussen de inducer en de competente responder is op deze manier geblokkeerd. Dezelfde BMP4 remmers komen later tot expressie in de chorda dorsalis en spelen dan een belangrijke rol bij de neurale inductie (zie hoofdstuk 6).

Met het ontstaan van de D-V en de A-P as is ook de laatste as, de L-R as, van het embryo per definitie vastgesteld. De primitiefstreep op de middenlijn geeft beide zijden duidelijk weer. Echter, de ontwikkeling van een aantal organen verloopt vervolgens niet symmetrisch. Voorbeelden hiervan zijn het hart, de longen, de darmen, de lever, de alvleesklier en de milt. Deze organen zijn ofwel aan één kant gepositioneerd, ofwel anders van vorm aan de linkerkant vergeleken met de rechterkant. Deze L-R asymmetrie ontstaat vroeg tijdens de ontwikkeling en wordt aangestuurd door een cascade van signaleringsmoleculen en genen. De specificatie van de linkerkant gebeurt onder invloed van FGF8, afgegeven door de primitiefknop en -streep, en Nodal, Lefty2 en de transcriptiefactor PITX2, aan de linkerkant van het embryo. Daarnaast verhinderen Lefty1 en SHH de expressie van ‘linkerkant’ genen aan de rechterkant. Rechterkant specifieke genen zijn minder goed bekend, met uitzondering van de transcriptiefactor Snail waarvan de expressie beperkt is tot de rechterzijde. Waarschijnlijk stuurt de transcriptiefactor Snail andere genen aan, die verantwoordelijk zijn voor de bepaling van de rechterzijde (figuur 5.3 C). Wanneer de L-R asymmetrie niet juist ontwikkelt, is er sprake van situs inversus. De organen liggen gespiegeld in het lichaam. Dit hoeft niet problematisch te zijn, maar kan gepaard gaan met andere afwijkingen aan bijvoorbeeld de luchtwegen of de kwaliteit van de zaadcellen. Deze bevindingen hebben tot de ontdekking geleid dat één van de primaire stappen in het ontstaan van L-R asymmetrie te maken heeft met cilia (trilhaartjes) die aanwezig zijn op de primitiefknop. Deze cilia zijn qua structuur vergelijkbaar met de trilharen in de luchtwegen en de flagel (zweepstaart) van de zaadcellen. De cilia op de primitiefknop zorgen voor een linkswaartse stroming, de nodal flow. Het effect van de nodal flow op de totstandkoming van de linksrechts asymmetrie wordt verklaard door twee theorieën. Volgens de morfogeen hypothese zorgen de cilia op de primitiefknop voor een linkswaartse stroming waardoor factoren zoals FGF8 in hogere mate aanwezig zijn aan de linkerkant. Een andere theorie, de 2 cilia hypothese, stelt dat de beweeglijke cilia op de primitiefknop de nodal flow veroorzaken die vervolgens wordt gedetecteerd door de onbeweeglijke cilia in de periferie van de primitiefknop. Dit gebeurt via PKD2 (polycystic kidney disease 2), een calciumkanaal wat leidt tot een verhoogd calcium niveau aan de linkerkant. Calcium zou vervolgens asymmetrische expressie van Nodal pathway genen bewerkstelligen. Wanneer deze cilia niet goed functioneren, leidt dit tot luchtweginfecties en (mannelijke) onvruchtbaarheid, al dan niet in combinatie met situs inversus.

Literatuur

Schier AF & Shen MM. Nodal signalling in vertebrate development. Nature 403, 385-389 (2000).
Takaoka K & Hamada H. Cell fate decisions and axis determination in the early mouse embryo. Development 139, 3-14 (2012).
Ferguson EL. Conservation of dorsal-ventral patterning in arthropods and chordates. Curr Opin Genet Dev 6, 424-431 (1996).
Hirokawa N, Tanaka Y & Okada Y. Left-right determination: involvement of molecular motor KIF3, cilia, and nodal flow. Cold Spring Harb Perspect Biol 1, a000802 (2009).
Robb L & Tam PP. Gastrula organiser and embryonic patterning in the mouse. Semin Cell Dev Biol 15, 543-554 (2004).
Sadler TW. Langman’s Medical Embryology. Elfde druk. Philadelphia PA, Lippincott Williams & Wilkins (2010).
Babu D & Roy S. Left-right asymmetry: cilia stir up new surprises in the node. Open Biol. 2013 May 29;3(5):130052.

6. De vierde tot achtste ontwikkelingsweek:

differentiatie van de drie kiemlagen

Auteurs: Dr. Madeleine Brouns en Prof. dr. Margot van Eck van der Sluijs-van de Bor

Aan het einde van de derde week is het gastrulatieproces grotendeels voltooid. Het embryo is drielagig geworden en heeft nog steeds een plat uiterlijk. Vanaf de vierde tot de achtste ontwikkelingsweek gaan deze drie kiemlagen differentiëren tot de verschillende orgaansystemen. Dit wordt de organogenese fase genoemd. In het begin van deze periode verandert het embryo ook drastisch van uiterlijk. De platte kiemschijf vouwt in ventrale richting waardoor het embryo vrijwel de vorm van een cirkel krijgt.

De volgende onderwerpen komen in dit hoofdstuk aan bod:

Embryonale krommingen
Differentiatie van het mesoderm:
- Het paraxiale mesoderm
  - Specificatie van de somieten over de anteriore-posteriore as; regulatie door Homeoboxgenen
- Het intermediaire mesoderm
- Het laterale mesoderm
Differentiatie van het ectoderm: het zenuwstelsel en de neurale lijst
Differentiatie van het endoderm: de tractus digestivus

6.1 Embryonale krommingen

Terwijl het embryo zich ontwikkelt, ontstaan tegelijkertijd een drietal extra-embryonale holten: de amnionholte, de dooierzak en de chorionholte. De amnionholte bevindt zich aan de dorsale zijde van het embryo, de dooierzak aan de ventrale zijde en de chorionholte omgeeft het hele embryo. Vanaf de vierde week begint het embryo van vorm te veranderen: de platte drie-lagige kiemschijf wordt een meer cilindrisch embryo vanwege de longitudinale en transversale krommingen die optreden als gevolg van embryonale groei, vooral van de neurale buis (het toekomstige zenuwstelsel). Deze krommingen vinden gelijktijdig plaats en zijn geen afzonderlijke opeenvolgende gebeurtenissen. De amnionholte neemt ook toe in omvang; de grootte van de dooierzak blijft gelijk. De amnionholte groeit in de vierde week als een paddestoel of ballon uit over het embryo. De relatief stijve dorsale structuren zoals de chorda dorsalis, de somieten en de neurale buis zorgen ervoor dat de kromming met name plaats vindt aan de dunne, flexibele buitenrand van de drie-lagige kiemschijf. De chorionholte is op dit moment nog steeds de grootste extra-embryonale holte. Verdere expansie (uitdijing) van de amnionholte in de daaropvolgende weken zorgt ervoor dat de vliezen van de amnion- en chorionholte bij de twaalfde week van de ontwikkeling tegen elkaar aan komen te liggen. Vanaf dit stadium is er dus geen sprake meer van een chorionholte, alleen van de chorionvliezen.

Figuur 6.1 Laterale en longitudinale embryonale krommingen in de vierde ontwikkelingsweek. In zowel de transversale (dwars-) doorsneden (A) als de longitudinale (lengte-) doorsneden (B) zijn onder elkaar opeenvolgende stadia van ontwikkeling weergegeven (respectievelijk dag 17, dag 22, dag 24 en dag 28). De desbetreffende snijvlakken zijn aangegeven in Figuur 5.1. Met name door de expansie van de amnionholte (dorsaal van het embryo) kromt het embryo in de laterale (zijwaartse) en de longitudinale (lengte-) richting. De stuwing door de groeiende amnionholte is weergegeven met pijlen. Hierdoor worden alle structuren aan de buitenrand van de drie-lagige kiemschijf in ventrale richting gestuwd. (A) In de transversale doorsneden is te zien hoe een deel van de chorionholte, die het embryo omhult, wordt opgenomen in het embryo ten gevolge van het fuseren van het laterale mesoderm aan de ventrale zijde (aangegeven met een sterretje). Dit vormt het coeloom (de lichaamsholte). Ook is in dit vlak de afsnoering van de dooierzak te zien waarbij de darm een buis wordt. Het ectoderm omgeeft uiteindelijk het hele embryo. (B) In de longitudinale doorsneden is te zien dat het hartprimordium van uiterst craniaal naar ventraal wordt verplaatst. De dooierzak wordt afgesnoerd van het gastro-intestinale stelsel. Alleen bij de navelstreng is de fusie niet volledig. De legenda geeft de kleurcodering aan voor de verschillende structuren.

Kromming van het embryo vindt plaats zowel over de longitudinale (lengte) as (van kruin naar staart/stuitje) als over de laterale (zijwaartse) as. In figuur 6.1 zijn deze krommingen weergegeven in lengte- en dwarsdoorsneden van opeenvolgende ontwikkelingsstadia. Ten gevolge van de longitudinale kromming, in combinatie met expansie van de hersenblazen, wordt het uiterst craniale deel van het embryo, inclusief het buccofaryngeale membraan (figuur 5.2) en het hartprimordium, gestuwd naar een ventrale positie. Aan de caudale zijde wordt op een vergelijkbare manier het cloacale membraan (figuur 5.2) en de hechtsteel naar ventraal gestuwd. De hechtsteel komt hiermee samen met de dooierzaksteel. De laterale kromming zorgt ervoor dat de twee bladen van het laterale plaat mesoderm, namelijk het pariëtale (wandstandige) en het viscerale (orgaanstandige) blad, in ventrale richting worden gestuwd en daar fuseren (samensmelten), met uitzondering van de navelstreng. De ruimte tussen deze twee bladen was in eerste instantie continu (aaneengesloten) met de extra-embryonale chorionholte, maar is nu afgesnoerd en onderdeel van het embryo. Nu wordt het intra-embryonaal coeloom (lichaamsholte) genoemd. Later splitst het diafragma (middenrif) het coeloom in een thoracaal (borst) en een abdominaal (buik) deel. Ook het ectoderm fuseert aan de ventrale zijde. Het hele oppervlak van het embryo is nu dus bedekt met ectoderm, behalve bij de navelstreng. Tot slot wordt het endoderm afgesnoerd van de dooierzak en vormt de darmbuis. Het endoderm en de dooierzak staan alleen nog met elkaar in verbinding ter hoogte van de middendarm. De navelstreng wordt dus gevormd doordat de dooierzak(steel) en de hechtsteel, met daarin de embryonale bloedvaten en de allantois (uitstulping van endoderm in hechtsteel), samengeperst worden aan de ventrale zijde van het embryo door de geëxpandeerde amnionholte.

6.2 Differentiatie van het mesoderm: het paraxiale mesoderm

In de derde week van de ontwikkeling ontstaan de verschillende onderdelen van het mesoderm. Eén van deze onderdelen, namelijk het paraxiale mesoderm, zal hier verder besproken worden. Zoals de naam impliceert, bevindt dit mesoderm zich bilateraal (aan beide zijden) van de lichaamsas. Uit het paraxiale mesoderm ontstaan de somitomeren, ook wel de oersegmenten genoemd. Voordat deze segmenten één voor één worden afgesnoerd, wordt het paraxiale mesoderm ook wel het presomitische mesoderm (PSM) genoemd. De afsnoering van de somieten vindt plaats in craniale-caudale richting, zoals vele processen tijdens de embryonale ontwikkeling (figuur 6.2). Deze afsnoering gebeurt met de regelmaat van de klok. Bij de mens ontstaat er iedere 6 uur een nieuw paar somieten, bij de muis iedere 2 uur en bij de kip is dat ieder anderhalf uur. Somietvorming wordt dus zeer strict gereguleerd, namelijk door de cyclische expressie van een aantal genen, zoals Notch en WNT. Door deze nauwgezette vorming, is het tellen van het aantal gevormde somieten een uiterst geschikte methode om de leeftijd van een embryo te bepalen.

De somitomeren in het craniale gebied ontstaan tezamen met de (tijdelijke) lokaal gesegmenteerde neurale plaat, de zogenoemde neuromeren. Vervolgens vallen deze craniale somitomeren uiteen en ontwikkelen tot de schedelbasis en gezichtsspieren. Meer caudaal ontwikkelen de somitomeren zich verder tot somieten. Het eerste somietenpaar ontstaat op ongeveer dag 20. Aan het einde van de vijfde week zijn alle 42-44 paren gevormd. Dit zijn 4 occipitale (achterhoofd), 8 cervicale (hals), 12 thoracale (borst), 5 lumbale (lende), 5 sacrale (heiligbeen) en 8-10 coccygeale (staartbeen) paren. De eerste occipitale en 5-7 coccygeale paren verdwijnen. De rest ontwikkelt zich verder tot de wervelkolom.

Figuur 6.2 Schematische weergave van een dorsaal aanzicht van een humaan embryo van ongeveer 20 dagen. Het amnion is verwijderd. De eerste somietparen zijn gevormd in de midcraniale regio. Craniaal hiervan zijn de neurale vouwen aangegeven. Caudaal is het presomitisch mesoderm nog niet gesegmenteerd en is de neurale plaat nog niet omhoog gevouwen. Craniaal aan bovenzijde; caudaal aan onderzijde.

Bij aanvang van de somietvorming, ondergaan de presomitische cellen eerst een mesenchymale-epitheliale transitie (MET) en groeperen zich in een bolvorm rondom een lumen (holte). Vervolgens ondergaat het ventrale deel van deze cellen weer een epitheliale-mesenchymale transitie (EMT). Deze cellen worden samen het sclerotoom (sclero = hard) genoemd en migreren (bewegen) rondom de neurale buis en de chorda dorsalis. Zij gaan vervolgens differentiëren in de wervels, al dan niet inclusief een rib. Het resterende deel van de somiet, wordt nu het dermomyotoom genoemd (dermo = huid en myo = spier). Cellen van het myotoom ontwikkelen tot rug-, ledematen-, lichaamswand- en skeletspieren. Cellen van het dermatoom ontwikkelen tot dermis (lederhuid, onderhuids bindweefsel) (figuur 6.3).

Figuur 6.3 Differentiatie van de somieten. (A) Schematische weergave van een humaan embryo in de vierde week van de ontwikkeling (dorso- transversaal aanzicht). Daaronder zijn transversale doorsneden van opeenvolgende stadia van ontwikkeling weergegeven (ongeveer dag 19 tot dag 27). De mesodermcellen (groen) in de somieten zijn georganiseerd in een epitheliale structuur rond een kleine holte (niet weergegeven). (B) De neurale buis (blauw) is nog niet gesloten. De chorda dorsalis (geel) ligt onder de neurale groeve en daaronder is het endoderm (rood) aangegeven. De somiet is gedifferentieerd in twee delen, het dermomyotoom (dorsaal; groen) en het sclerotoom (ventraal; oranje). (C) De sclerotoomcellen ondergaan epitheliale-mesenchymale transitie en migreren rondom de nu gesloten neurale buis en de chorda dorsalis. Vanuit het laterale mesoderm is de tijdelijk gepaarde aorta ontstaan (roze). (D) De sclerotoomcellen migreren steeds verder rondom de neurale buis en het dermomyotoom differentieert in het dermatoom (toekomstige lederhuid en onderhuids bindweefsel; oranje-groen) aan de dorsale zijde en het myotoom (de toekomstige spiercellen; lichtgroen) aan de ventrale zijde.

6.2.1 Specificatie van de somieten over de anteriore-posteriore as;
regulatie door Homeoboxgenen

De identiteit van de gevormde wervels verschilt over de anteriore-posteriore (A-P) lichaamsas. Zo zijn lumbale wervels extra groot en sterk om het lichaamsgewicht te kunnen dragen en hebben thoracale wervels ribben om de bortskas te beschermen. De specificatie van de verschillende delen van de A-P as, waaronder de wervels, wordt ook wel patroonvorming genoemd. Dit wordt gereguleerd door de homeoboxfamilie van transcriptiefactoren, gecodeerd door de HOX-genen. Deze transcriptiefactoren zijn evolutionair sterk geconserveerd (dat betekent dat deze transcriptiefactoren over een relatief lange tijd onveranderd zijn gebleven en bij meerdere verwante organismen voorkomen). Daarnaast zijn ze op een unieke manier georganiseerd in het genoom. De genen liggen in zoogdieren achter elkaar in vier paraloge clusters op vier verschillende chromosomen (figuur 6.4 A). Bij Drosophila melanogaster zijn dezelfde genen in enkelvoud aanwezig met een vergelijkbare organisatie. Het zoogdiergenoom is namelijk tweemaal gedupliceerd tijdens de evolutie. De nummering van de homologe HOX-genen loopt van 1 tot 13. De paraloge genen hebben daarnaast een A, B, C of D annotatie. Niet alle genen zijn geconserveerd, een aantal is in de loop der tijd verloren gegaan. De functie van deze genen was ofwel gelijk aan dat van een ander gen, of een ander gen heeft deze functie overgenomen, waardoor het verlies van dit gen geen consequenties had voor de ontwikkeling van het organisme. Voorbeelden van genen die niet meer aanwezig zijn, zijn HOXC1, HOXC2, HOXC3 en HOXD2.

Figuur 6.4 Homeoboxgenen. (A) Schematische weergave van de organisatie van de Homeobox (HOX) genen bij de mens. Deze genen liggen achter elkaar in vier paraloge clusters op vier verschillende chromosomen. De genen zijn genummerd van 1 tot 13 waarbij de lage nummers aan de 3’ kant liggen en de hoge nummers aan de 5’ kant. Genen met hetzelfde nummer, maar op een ander chromosoom hebben een andere letter in de annotatie en vormen een paraloge groep. (B) De expressie van de HOX-genen begint in het anteriore gebied (lage nummers) en eindigt in het posteriore gebied (hoge nummers). (C) Retinoïnezuur (RA) beïnvloedt de expressie van HOX-genen. De concentratie van RA is lager aan de anteriore zijde (links) dan aan de posteriore zijde (rechts). De anteriore, 3’ gelegen, HOX-genen zijn gevoeliger voor deze vitamine metaboliet.

De expressie van de HOX-genen begint in het craniale (anteriore) deel van het embryo. Deze ‘vroege’ HOX-genen hebben een laag nummer en liggen aan de 3’ kant op het chromosoom. De expressie van de genen met een hoger nummer volgt zowel in de tijd als op de lichaamsas, in caudale (posteriore) richting. De ‘late’ genen, het HOX13 cluster, komen dus als laatste en meest caudaal tot expressie (figuur 6.4 B). Deze genen liggen aan de 5’ kant op het chromosoom (figuur 6.4 A). Expressie van HOX-genen begint al in het PSM. Wanneer ‘toekomstige thoracaal somiet’ PSM wordt getransplanteerd naar een meer craniale regio in het embryo, zal deze somiet zich toch ontwikkelen tot een wervel met een rib. De informatie hiervoor ligt dus al vast in het PSM.

De combinatie van HOX-transcriptiefactoren die aanwezig zijn op een bepaald niveau op de lichaamsas bepaalt hoe dit deel van de as zich ontwikkelt. De voorste ledemaatknop, de toekomstige arm, ontstaat bijvoorbeeld in het meest anteriore expressiegebied van HOXC6. Voor de specificatie van ribben, specifiek op thoracale wervels, zijn de HOX6 transcriptiefactoren essentieel. Overexpressie van HOXB6 in muizen leidt tot extra ribben. Daarentegen zorgt HOX10 juist voor remming van ribvorming, in de lumbale wervels. Als HOX10 gemuteerd is, leidt dit ook tot extra ribvorming. De balans tussen deze twee transcriptiefactoren bepaalt dus het al dan niet vormen van een rib op een wervel. De activiteit van HOX6 en HOX10 blijkt in eerste instantie een invloed te hebben op het myotoomdeel van de somiet. In aanwezigheid van HOX6, gaat het myotoom spier-specifieke genen tot expressie brengen, namelijk Myf5 en Myf6. Deze transcriptiefactoren geven op hun beurt weer een signaal door naar het sclerotoom via FGF en PDGF (platelet derived growth factor) signalering. Het sclerotoom wordt dan geïnduceerd tot het vormen van een rib. In aanwezigheid van HOX10 worden Myf5 en Myf6 niet geactiveerd en wordt het sclerotoom ook niet geïnduceerd tot het vormen van ribben. Dit voorbeeld van wervelspecificatie illustreert ook het posteriore prevalentie principe dat geldt voor (de meeste) HOX-genen. Het HOX-gen dat het meest posterior tot expressie komt, onderdrukt de meer anteriore HOX-genen. In bovenstaand voorbeeld betekent dit dat zodra HOX10 tot expressie komt, het effect van het meer anteriore HOX6 gen teniet wordt gedaan.

De expressie van de HOX-genen wordt niet alleen beïnvloed door de aan- of afwezigheid van andere HOX-genen, zoals in het voorbeeld van HOX6 en HOX10, maar ook door de aanwezige concentratie van retinoïne zuur (retinoic acid, RA, een vitamine A metaboliet). De craniale HOX-genen zijn hier erg gevoelig voor, de caudale veel minder. De concentratie van RA is hoog aan de posteriore zijde en laag aan de anteriore zijde (figuur 6.4 C). Als deze concentratie verstoord is, bijvoorbeeld doordat een zwangere vrouw supplementen van deze vitamine inneemt, kan dit leiden tot verstoringen van de specificatie op de A-P as, aangezien de HOX-genen niet op de juiste wijze tot expressie worden gebracht. Dit worden homeotische transformaties genoemd, veranderingen in het genetisch materiaal waardoor een lichaamsdeel omgezet wordt in een ander soortgelijk lichaamsdeel. In het geval van een verhoogde hoeveelheid RA leidt dit tot posteriorizering. Een wervel krijgt dan de identiteit van een wervel die normaliter meer caudaal is gepositioneerd. Denk bijvoorbeeld aan één cervicale wervel met een rib. Het omgekeerde kan ook plaatsvinden. Wanneer de concentratie van RA normaal is, maar diens receptor gemuteerd is, kan het RA signaal niet doorgegeven worden en leidt dit tot een anteriore homeotische transformatie. RA-receptoren zijn op hun beurt ook weer transcriptiefactoren, behorende tot de nucleaire (hormoon) receptor familie. Posteriore en anteriore homeotische transformaties kunnen ook veroorzaakt worden door, respectievelijk, overexpressie of mutatie van HOX-genen zelf. Subtiele transformaties, zoals de hierboven genoemde cervicale rib, hebben meestal geen consequenties voor de levensvatbaarheid. Ernstige transformaties, zoals bijvoorbeeld vele extra ribben, daarentegen wel.

6.3 Differentiatie van het mesoderm: het intermediaire mesoderm

De cellen van het intermediaire mesoderm differentiëren in urogenitale structuren (figuur 5.2). Het urogenitaal systeem kan in twee geheel verschillende systemen worden onderscheiden: het urinaire systeem en het genitale systeem. Echter, embryologisch en anatomisch zijn ze nauw met elkaar verweven. In hoofdstuk 14 wordt de ontwikkeling van het genitale systeem behandeld. In het urinaire systeem worden drie gedeeltelijk overlappende nierstructuren gevormd in cranio-caudale volgorde tijdens de embryonale en foetale periode: de pronefros, mesonefros en metanefros. Het eerste systeem is rudimentair en niet functionerend; het tweede functioneert mogelijk gedurende een korte periode aan het begin van de foetale periode, terwijl het derde systeem de definitieve nier vormt (figuur 6.5).

Figuur 6.5 Ontwikkeling van het urogenitaal systeem in het intermediaire mesoderm in een vijf weken (na conceptie) oud embryo. Het intermediaire mesoderm is in drie segmenten verdeeld: de pronefros, de mesonefros en de metanefros. De verzamelbuis wordt aanvankelijk in de pronefros gevormd, maar verdwijnt weer na enkele dagen. Vervolgens wordt in de mesonefros een verzamelbuis gevormd: de ductus mesonefricus (buis van Wolff).

6.3.1 Pronefros

Aan het begin van de vierde week na de bevruchting vormen zich in het cervicale (hals) gebied van het embryo, aan beide zijden van de middellijn, zeven tot tien segmenten van celclusters in het intermediaire mesoderm (figuur 6.5). Hierbij vindt het eerder beschreven proces van mesenchymale-epitheliale transitie (MET) plaats. Het losmazige nefrogene (nier vormende) weefsel vormt om tot blaasvormige en vervolgens buisvormige structuren: de nefrotomen. De specifieke transcriptiefactoren PAX2, PAX8 (Paired box 2 en 8) en LIM1 (Lens Intrinsic Membrane 1) spelen hierbij een belangrijke rol. De nefrotomen zijn de rudimentaire uitscheidingseenheden. Ze vormen een afvoergang richting de cloaca (zie “Differentiatie van het endoderm”). Deze afvoergang wordt de ductus mesonefricus (ook wel de buis van Wolff) genoemd. De craniale pronefros nefrotomen verdwijnen echter weer snel. Aan het einde van de vierde week zijn alle elementen van de pronefros verdwenen.

6.3.2 Mesonefros

De mesonefros ontstaat uit het intermediaire mesoderm in het thoracale (borst-) en hoog lumbale (lenden-) gedeelte van het embryo (figuur 6.5). Tijdens de regressie van de pronefros verschijnen de eerste mesonefrosblaasjes (ook d.m.v. MET). Deze nemen snel in lengte toe en vormen een S-vormige lus. In elk mesonefrosbuisje ontwikkelt zich een kluwen van capillairen (kleine bloedvaten), die een glomerulus gaan vormen. Eén uiteinde van het mesonefrosbuisje gaat om de glomerulus liggen en vormt het kapsel van Bowman. De glomerulus en het kapsel van Bowman worden samen het lichaampje van Malpighi genoemd. Onder arteriële (slagader) druk vindt hier de filtratie van het bloed plaats. Het andere uiteinde van het mesonefrosbuisje eindigt in de bovengenoemde verzamelbuis: de ductus mesonefricus. Ongeveer zes weken na de bevruchting vormt de mesonefros aan beide zijden van de middellijn een ovaal orgaan. Terwijl de uitscheidingsbuizen en glomeruli in het caudale deel van het embryo zich nog aan het vormen zijn, verdwijnen de uitscheidingsbuizen en glomeruli in het meer craniale deel. Er worden 40 paar mesonefrosblaasjes aangelegd maar er blijven 20 paar over. Acht weken na de bevruchting zijn vrijwel alle uitscheidingbuizen en glomeruli van de mesonefros verdwenen. Bij de man blijven een paar uitscheidingsbuizen van de buis van Wolff aanwezig en zullen onderdeel gaan uitmaken van de inwendige gonaden (geslachtsklieren).

6.3.3 Metanefros

Het derde urinaire systeem, de metanefros, verschijnt in de vijfde week na de bevruchting. De uitscheidingsbuizen ontstaan uit het metanefrische mesoderm. Dit geschiedt op dezelfde wijze als in de mesonefros. Echter, de verzamelbuis ontwikkelt zich op een andere wijze.

Verzamelsysteem

De metanefros verzamelbuizen ontstaan uit de ureterknop, de toekomstige ureter (urineleider) (figuur 6.5). De ureterknop is een uitgroei van de buis van Wolff (vlakbij de cloaca). De precieze locatie van de ureterknop wordt bepaald door de afgifte van Glial Derived Growth Factor (GDNF) uit het omliggende metanefros mesenchym in de nefrogene streng. GDNF bindt aan de RET receptor op de buis van Wolff en induceert daar de uitgroei van de ureterknop. De ureterknop dringt het weefsel van de het metanefros mesenchym binnen en begint te vertakken. Om de takjes ontwikkelt zich het uitscheidingssysteem (figuur 6.6). Bij de eerste vertakking verwijdt de ureterknop zich en vormt een primitief nierbekken. Dit bekken vormt vervolgens twee nieuwe knoppen, een craniale en een caudale knop (calyces majores). Elke calyx vormt weer twee nieuwe knoppen. Dit proces gaat door tot er 12 of meer nieuwe ‘generaties’ van verzamelbuizen zijn ontstaan. De verzamelbuizen van de tweede generatie verwijden en nemen als het ware de verzamelbuizen van de derde en vierde generatie op. Hierdoor ontstaan de calyces minores.

Uitscheidingssysteem

Het metanefros mesenchym rondom ieder ureterknoptakje ondergaat MET en zo verandert het mesenchym in blaasjes (vesiculae renales) en vervolgens buisjes die aansluiten op de ureterknoptakjes (figuur 6.6). De specifieke transcriptiefactor PAX2 en de paracriene factor WNT4 zijn hierbij cruciaal. Onder invloed van de verzamelbuis gaan cellen van het metanefrisch kapsel kleine blaasjes vormen, die uiteindelijk S-vormige uitscheidingbuizen gaan vormen. In de holte van de S groeien capillairen, die de glomeruli zullen vormen. Het geheel van uitscheidingsbuis en glomerulus dat zo ontstaat, vormt een nefron of uitscheidingseenheid. Het proximale einde van een nefron vormt het kapsel van Bowman; het distale einde vormt een open verbinding met de verzamelbuis. Voortdurende verlenging van de uitscheidingsbuizen leidt tot de drie belangrijke onderdelen van deze buis: de proximale tubulus, de lis van Henle, en de distale tubulus (figuur 6.6).

Figuur 6.6 Ontwikkeling van verzamelsysteem en nefronen in de metanefros. De toelichting is opgenomen in de bijbehorende tekst.

De definitieve nier ontwikkelt zich dus uit twee bronnen:

het metanefrisch mesoderm, waaruit het uitscheidingssysteem ontstaat, en
de ductus mesonefricus (buis van Wolff), waaruit de ureterknop ontstaat, die uitgroeit tot het verzamelsysteem.

Nefronen worden gevormd tot 34 weken na de conceptie. Bij de geboorte bestaat iedere nier uit ongeveer één miljoen nefronen. Urineproductie begint al vroeg in de foetale periode: ongeveer 10 weken na de bevruchting.

6.4 Differentiatie van het mesoderm: het laterale mesoderm

In het laterale mesoderm ontstaan in het tweede deel van de derde week na de bevruchting ‘bloedeilandjes’. Dit zijn groepen van cellen, hemangioblasten, die zich ontwikkelen tot bloedvaten en bloedcellen. Hemangioblasten ontstaan uit mesodermcellen onder invloed van fibroblast groeifactor 2 (FGF2). Voor de ontwikkeling van het bloedvatenstelsel zijn twee processen belangrijk: vasculogenese (de vorming van een vat) en angiogenese (de vertakkingen van vaten). Onder invloed van de vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF) veranderen hemangioblasten in endotheelcellen, die zich aan elkaar hechten en een bloedvat vormen. Eveneens onder invloed van VEGF wordt de proliferatie van endotheelcellen gestimuleerd waardoor er vertakkingen van bloedvaten ontstaan. Zo wordt het bloedvatenstelsel gevormd.

De eerste bloedcellen worden geproduceerd in het extra-embryonaal mesoderm dat de secundaire dooierzak (hoofdstuk 4) omgeeft. Deze productie van bloedcellen is echter tijdelijk. De echte hematopoietische (bloedmakende) stamcel ontstaat uit het mesoderm dat langs de aorta ligt ter hoogte van de mesonefros. Dit gebied heet de aorta-gonade-mesonefros regio (AGM). Deze hematopoietische stamcellen migreren naar de lever, die zich in dat gebied ontwikkelt. De lever is het belangrijkste bloedvormend orgaan van het embryo en de foetus (van de tweede tot de zevende maand na de bevruchting). Uiteindelijk migreren de hematopoietische stamcellen naar het beenmerg, dat vanaf de zevende maand het belangrijkste bloedvormend orgaan is. Geleidelijk verliest de lever haar functie als bloedvormend orgaan.

6.4.1 Ontstaan van de hartbuis

In het laterale viscerale mesoderm ontstaan aan beide zijden van het embryo groepen van cellen, die angiogene clusters worden genoemd. Deze cellen vormen een ‘bloedvatachtige’ structuur: de endocardiale buis (zie figuur 6.1). De precieze locatie waar deze voorlopers van het hart worden geïnduceerd, wordt bepaald door de overlappende expressie van BMP2 en BMP4 eiwitten (TGF-β familie van paracriene factoren) en remmers van WNT paracriene factoren. De combinatie van deze eiwitten zorgt voor expressie van de specifieke transcriptiefactor NKX2.5 in het anteriore deel van het embryo. De NKX2.5 transcriptiefactor is een sleutelfactor in hartontwikkeling. Door de kromming die het embryo ondertussen ondergaat, komen de twee endocardiale buizen dichter bij elkaar te liggen. Ongeveer drie weken na de bevruchting fuseren de twee endocardbuizen en ontstaat er één endocardbuis. In dezelfde periode ontstaan in het mesoderm, dat de endocardbuis omgeeft, spiercellen, die de voorlopers zijn van de hartspiercellen (myocardcellen). Het geheel van endocardbuis en myocardcellen wordt nu hartbuis genoemd. De hartspiercellen beginnen ook ritmisch samen te trekken: het ‘kloppen’ van het hart is daarmee een feit. De locatie van de hartbuis bevindt zich aanvankelijk aan het meest craniale uiteinde van het embryo, maar door de cranio-caudale kromming van het embryo komt de hartbuis steeds meer ventraal en centraal in het embryo te liggen.

6.4.2 ‘Looping’ van de hartbuis

Nadat de hartbuis is gevormd, begint er direct een vormverandering van de buis, die uiteindelijk zal leiden tot de definitieve vorm van het hart. Hierbij treedt links-rechts asymmetrie op (zie Hoofdstuk 5). Verstoringen in genen die L-R asymmetrie aansturen (Nodal, PITX2) zijn dan ook vaak geassocieerd met aangeboren hartafwijkingen. Er ontstaan drie te onderscheiden verwijdingen van de hartbuis (figuur 6.7). Van craniaal naar caudaal zijn dit: de bulbus cordis, het ventrikel (kamer) en het atrium (boezem). In de daarop volgende dagen verplaatst het ventrikel zich in een neerwaartse richting naar rechts. Tijdens deze beweging wordt de bulbus cordis ook meegetrokken. Tegelijkertijd verplaatst het atrium in een opwaartse richting naar links (figuur 6.7). Wanneer deze ‘looping’ is voltooid, begint de vorming van tussenschotten (septa) in het ventrikel en het atrium. Het embryo is nu 30 dagen oud.

Figuur 6.7 Schematische frontale weergave van de ‘looping’ van de hartbuis. A: dag 22, B: dag 23 en C: dag 24. Het ventrikel beweegt zich in neerwaartse richting naar rechts en het atrium verplaatst zich in opwaartse richting naar links (ontleend aan Sadler TW. Langman’s Medical Embryology. Elfde druk. Philadelphia PA, Lippincott Williams & Wilkins, 2010).

6.5 Differentiatie van het ectoderm:

Het zenuwstelsel en de neurale lijst

Zoals beschreven in hoofdstuk 5, worden epiblastcellen die niet door de primitiefgroeve zijn gemigreerd tijdens de gastrulatie vervolgens ectoderm genoemd worden. Ectoderm, de zogenaamde buitenste laag, differentieert vervolgens in twee grote structuren, de huid en afgeleiden hiervan enerzijds, en het zenuwstelsel anderzijds. Op de ontwikkeling van die tweede structuur gaan we hier dieper in.

6.5.1 Inductie van de neurale plaat

Het zenuwstelsel ontstaat vanaf het begin van de derde week uit ectoderm dat gepositioneerd is in de nabijheid van de chorda dorsalis, het axiale mesoderm dat over de hele dorsale middenas van het embryo loopt. De chorda dorsalis is hierbij de inducer en zendt paracriene factoren en remmers naar het bovenliggende ectoderm, de competente responder. Het ectoderm wordt hierdoor geïnduceerd tot de vorming van neurectoderm. Deze paracriene factoren zijn: FGF, SHH en de eerder besproken BMP4 remmers Noggin, Follistatin en Chordin (zie hoofdstuk 5, paragraaf dorso-ventrale specificatie). Hoge concentraties van deze factoren, in de nabijheid van de chorda dorsalis, zorgen voor de inductie van de neurale plaat. Als de concentratie laag is, zal het ectoderm differentiëren tot epidermis (opperhuid) (figuur 6.8 A). Op deze manier is de omvang van het toekomstige zenuwstelsel beperkt tot het ectoderm dat dorsaal op de middenas van het embryo is gelegen. Neurale inductie begint in het craniale deel, zodra de chorda dorsalis is aangemaakt, en vervolgt in caudale richting, parallel met het verdere ontstaan van de chorda dorsalis in diezelfde richting (figuur 6.8 B). De neurale plaat ontwikkelt zich vervolgens tot de neurale buis, de voorloper van de hersenen in het craniale deel en de voorloper van het ruggenmerg in de rest van het lichaam. De inductie van het ectoderm tot neurectoderm en de daaropvolgende vorming van de neurale buis tezamen wordt neurulatie genoemd.

Figuur 6.8 Inductie van het neurectoderm. (A) Transversale doorsnede van het ectoderm (blauw) in relatie tot de chorda dorsalis (geel). Dorsale zijde is aan de bovenkant. Het ectoderm dat in de nabijheid van de chorda dorsalis ligt, ontvangt een hoge concentratie van de paracriene factoren SHH en FGF en de BMP4 remmers Noggin, Follistatin en Chordin. De concentratiegradiënt van deze factoren is schematisch weergegeven met rode bolletjes. Dit ectoderm differentieert vervolgens in neurectoderm (donkerblauw). De eerste stap in de differentiatie van het ectoderm in het neurectoderm, de vorming van de neurale plaat, wordt geïllustreerd door verdikking van de cellen. Het ectoderm dat verder weg ligt van de chorda dorsalis ontvangt te weinig van deze factoren en differentieert tot epidermis (lichtblauw). (B) De inductie van het neurectoderm verloopt over de hele lichaamsas, van craniaal naar caudaal. Dit is geïllustreerd met behulp van een schematische weergave van een embryo in de vierde week (waarin de neurale inductie eigenlijk al is voltooid). Craniaal is links en caudaal is rechts. Daar waar de chorda is aangelegd tijdens de gastrulatie, worden de inducerende factoren afgegeven aan het bovenliggende ectoderm. Dit proces begint dus in het hoofdgebied en eindigt bij het stuitje.

6.5.2 Vormveranderingen in de neurale plaat

De eerste stap in de neurulatie is het verdikken van het ectoderm tot neurectoderm. Het neurectoderm vormt op deze manier de neurale plaat (figuur 6.9 A). Cellen in het midden van de neurale plaat gaan vervolgens van vorm veranderen. Eerst waren ze cilindrisch van vorm, nu worden ze wigvormig: breed aan de basale zijde en smal aan de apicale (lumen) zijde. Door deze vormverandering ontstaat er aan de ventrale mediale zijde een knik in de neurale plaat, de ‘median hinge point’ (MHP; hinge betekent scharnier) genoemd (figuur 6.9 B). De MHP zorgt ervoor dat de laterale zijden van de neurale plaat omhoog bewegen, in dorsale richting. Deze laterale zijden worden nu de neurale vouwen of neurale wallen genoemd, met daartussen de neurale groeve (figuur 6.9 C). In de neurale vouwen ontstaan aan beide zijden wederom knikpunten, de ‘dorsolateral hinge points’ (DLHPs) (figuur 6.9 D).

Figuur 6.9 Neurulatie, het ontstaan van de neurale buis. (A) Onder invloed van factoren afgegeven door de chorda dorsalis differentieert het ectoderm tot neurectoderm. De cellen worden hoger en vormen de neurale plaat. (B) In de neurale plaat ontstaat een knik, een scharnierpunt. Dit wordt de ‘Median Hinge Point’ (MHP) genoemd. Deze knik ontstaat doordat de cellen van een cylindrische vorm overgaan naar een wigvorm. Ten gevolge van de MHP beweegt het laterale neurectoderm omhoog. (C) Dit proces zet zich voort en leidt tot de vorming van de neurale groeve met aan weerszijden de neurale wallen. (D) In de neurale wallen ontstaan ‘Dorso-Lateral Hinge Points’ (DLHPs), wigvormige cellen die ervoor zorgen dat de toppen van de wallen naar elkaar toe bewegen. (E) De neurale wallen komen dorsaal tegen elkaar aan te liggen en fuseren vervolgens zodat de neurale buis ontstaat. De ernaast gelegen epidermis fuseert ook en groeit over de neurale buis heen. Net voor of net na de sluiting van de neurale buis maken neurale lijstcellen zich los uit het dorsale (voorheen laterale) neurectoderm en beginnen te migreren naar verschillende delen van het lichaam. (F) Dorsaal aanzicht van een humaan embryo aan het begin van de vierde ontwikkelingsweek. Craniaal is aan de bovenzijde, caudaal aan de onderzijde. Er zijn inmiddels zes somietparen gevormd. De sluiting van de neurale buis is begonnen bij de overgang van de toekomstige achterhersenen naar het cervicale gebied. Sluiting heeft zich inmiddels voortgezet in craniale en caudale richting. De letteraanduiding van de drie aangegeven dwarsdoorsneden correspondeert met het sluitingsstadium van de neurale buis, weergegeven in het linkerpaneel van het figuur. Bij het tweede somietpaar is de buis gesloten (E), meer caudaal is deze nog open (B en D).

6.5.3 Fusie van de neurale vouwen en het ontstaan van de neurale buis

De DLHPs zorgen ervoor dat de uiterst laterale zijden van de vouwen dorsaal bij elkaar komen en fuseren (figuur 6.9 E). De DLHPs zijn alleen aanwezig in het craniale deel, de caudale neurale vouwen sluiten in afwezigheid van deze scharnierpunten. Na fusie is de neurale buis ontstaan. Fusie van de neurale vouwen begint in de cervicale regio (rond de 5e somiet) en zet zich voort in craniale en caudale richting. Meer craniaal in het hoofdgebied zijn er vervolgens nog twee extra startpunten om de buis volledig te laten sluiten. De krachten voor neurale buissluiting zijn zowel intrinsiek als extrinsiek van aard. Hiermee wordt bedoeld dat de neurectodermcellen zelf deze vormveranderingen teweeg brengen (denk aan de MHP en DLHPs) maar dat ook omliggende weefsels, zoals de somieten en het non-neuronale ectoderm (de epidermis) een rol spelen in dit proces.

6.5.4 Neurale buis defecten

Totdat de fusie volledig is, zijn er uiterst craniaal en uiterst caudaal nog twee openingen, respectievelijk de anteriore en de posteriore neuroporus (ANP en PNP). De ANP sluit rond dag 25, de PNP rond dag 28. Wanneer deze sluiting niet volledig is, spreekt men van, respectievelijk, anencefalie (kattenkopje) of spina bifida (open ruggetje). Anencefalie is niet verenigbaar met het leven. Bij spina bifida hangt de levensverwachting en het verlies van zenuwfunctie samen met de grootte van de laesie (letsel, wond) en het niveau hiervan op de lichaamsas. Algemeen geldt: hoe hoger en hoe groter de laesie, hoe meer functie verlies. De verzamelterm voor deze aangeboren afwijkingen is neurale buisdefecten (NBD). Ongeveer 1 op de 1000 kinderen in Nederland wordt geboren met NBD. De etiologie (ontstaanswijze) van NBD is multifactorieel. Dat wil zeggen dat een groot aantal genen en een aantal omgevingsfactoren betrokken zijn bij de normale sluiting van de neurale buis. Wanneer één of meerdere van deze genen gemuteerd is of wanneer omgevingsfactoren in te hoge of te lage mate aanwezig zijn tijdens de vroege embryogenese, verloopt het proces van sluiting niet correct. Een bekend voorbeeld van omgevingsfactoren is foliumzuur. Deze B11 vitamine komt voor in blad- en andere groene groente en een tekort hieraan is geassocieerd met een verhoogde kans op NBD. Wat betreft de genetische oorzaken van NBD is er veel kennis opgedaan in modelorganismen, met name in de muis, maar is er nog geen duidelijk beeld van de betrokken genen bij de mens.

6.5.5 Neurale lijst cellen

Na de fusie van de neurale vouwen, fuseert ook het ernaast gelegen non-neuronale ectoderm, de epidermis, over de neurale buis. Het zenuwweefsel is nu bedekt met huid. Net voor of net na de fusie van de neurale vouwen, afhankelijk van de positie op de lichaamsas, ondergaat een aantal dorsale (voorheen laterale) neurectodermcellen EMT. Deze cellen maken zich los uit het neurectoderm en beginnen te migreren naar verschillende delen van het lichaam. Deze cellen worden de neurale lijstcellen genoemd (in het Engels neural crest) (figuur 6.9 E). Neurale lijstcellen uit het rompgedeelte dissociëren na sluiting van de neurale buis. Deze cellen migreren volgens 1) een dorsale route en vormen melanocyten (pigment cellen) in de huid en haren en 2) een ventrale route en vormen sensorische ganglia, sympatische en enterische (spijsverterings) neuronen, Schwanncellen en bijniermergcellen. Neurale lijstcellen uit het hoofdgedeelte dissociëren vóór sluiting van de neurale buis. Deze cellen dragen bij aan de schedel en het aangezichtsskelet, neuronen van de craniale ganglia, gliacellen en melanocyten (tabel 6.1).

Tabel 6.1 Migratie en differentiatie van neurale lijstcellen. Neurale lijstcellen migreren weg van het dak van de neurale buis net voor of net na dat deze is gesloten. Caudale neurale lijstcellen migreren via ofwel een dorsale ofwel een ventrale route. Neurale lijstcellen die loslaten uit de craniale neurale buis differentiëren in andere celtypes dan cellen die vanuit het caudale neurectoderm migreren.
Craniaal	Caudaal (dorsale route)	Caudaal (ventrale route)
melanocyten	melanocyten	sensorische ganglia
schedel		sympatische neuronen
aangezichtsskelet		enterische neuronen
craniale ganglia		Schwanncellen
gliacellen		bijniermergcellen

6.6 Differentiatie van het endoderm:

Ontwikkeling van de tractus digestivus

Uit de derde kiemlaag, het endoderm, ontstaan de meeste inwendige organen. De tractus digestivus, het spijsverteringskanaal, is hiervan de belangrijkste. Aan het begin van de derde week na de bevruchting ligt het endoderm aan de ventrale (buikzijde) zijde van het embryo. Het grenst dan aan de secundaire dooierzak (figuur 6.1). Vanuit het endoderm groeit (aan de caudale zijde) een uitstulping in de hechtsteel (allantois).

Door de longitudinale kromming komt het endoderm steeds meer in het embryo te liggen, terwijl door de laterale kromming de sluiting van de endodermbuis (de primitieve darm of oerdarm) tot stand komt (figuur 6.1). Dit proces is voltooid aan het einde van de vierde week na de bevruchting.

De primitieve darm wordt nu verdeeld in drie delen: de voordarm, de middendarm en de achterdarm. De voor- en achterdarm eindigen blind, terwijl de middendarm aanvankelijk nog in verbinding blijft staan met de (definitieve, secundaire) dooierzak (figuur 6.1). Deze verbinding wordt de ductus vitellinus genoemd, die uiteindelijk sluit in de laatste weken van de embryonale periode. In het embryo zijn er twee plaatsen waarop het endoderm tegen het ectoderm aanligt. Aan de craniale zijde is dit de membrana oropharyngealis (ook wel buccofaryngeaal membraan genoemd) en aan de caudale zijde de membrana cloacalis (cloacaal membraan).

De membrana oropharyngealis scheidt het stomaderm (van ectodermale oorsprong) van de pharynx (afkomstig van het endoderm; proximale deel van de voordarm). Het stomaderm vormt de voorloper van de mondholte, terwijl de pharynx zich ontwikkelt tot keelholte. Dit membraan verdwijnt aan het einde van de vierde week na de bevruchting, waardoor er een open verbinding tussen de mondholte en de voordarm tot stand komt. De membrana cloacalis scheidt het uiteinde van de achterdarm (van endodermale oorsprong) van het proctoderm (een instulping van het ectoderm). Dit membraan verdwijnt zeven weken na de bevruchting. Hierdoor ontstaat de anus en sinus urogenitalis. Tengevolge van de longitudinale kromming wordt ook de allantois (figuur 6.1) gedeeltelijk in het embryo opgenomen. Het proximale deel van de allantois vormt de cloaca van het embryo. Het distale deel van de allantois blijft aanwezig in de hechtsteel (figuur 6.10).

Figuur 6.10 (A) Schematische weergave van de primitieve darm in de vierde week van de ontwikkeling. (B) Septum urorectalis: de scheiding tussen de darm en het urogenitaal systeem.

6.6.1 Voordarm

De voordarm wordt onderscheiden in een proximaal en een distaal deel. Het proximale deel wordt ook wel pharynx genoemd. Het strekt zich uit van de membrana oropharyngealis tot aan het diverticulum respiratorius (de longknop). Het distale deel strekt zich uit van diverticulum respiratorius tot het diverticulum hepaticum (leverknop). De diverticula ontstaan in respectievelijk de vierde en derde week na de bevruchting. Uit het distale deel van de voordarm ontstaan de oesophagus (slokdarm) en de maag.

6.6.2 Middendarm

De middendarm begint bij het diverticulum hepaticum (dit wordt de plaats waar uiteindelijk de ductus choledochus (de galgang) in de darm uitmondt) en strekt zich uit tot de overgang van het toekomstige linker derde deel van het colon transversum (dikke darm, dwars verlopend).

De middendarm neemt vanaf het begin van de zesde week na de bevruchting snel in lengte toe. De primitieve darmlus is hiervan het gevolg (figuur 6.11). De top van deze lus staat in open verbinding met de dooierzak via de ductus vitellinus. Het proximale deel van de lus zal verder ontwikkelen tot het distale deel van het duodenum (twaalfvingerige darm), het jejunum (nuchtere darm, middelste deel van de dunne darm) en een deel van het ileum (distale deel van de dunne darm). Het distale deel van de primitieve lus ontwikkelt zich tot het laatste deel van het ileum, het coecum (blinde darm), het colon ascendens (opstijgend deel van de dikke darm), en het proximale 2/3 deel van het colon transversum.

Vanwege de lengtegroei van de darm (vooral de proximale lus) in de laatste weken van de embryonale periode en de volumetoename van de lever, is er in die periode onvoldoende ruimte in de ‘buikholte’ van het embryo om de darmen en lever te herbergen. Daarom wijken de darmen uit naar de extra-embryonale ruimte in de navelstreng. Dit proces wordt fysiologische herniatie genoemd en begint in de zesde week na de bevruchting.

In dezelfde periode ontwikkelt het bloedvaatstelsel zich in het mesoderm. Vanuit de aorta vertakken zich arteriae, die de verschillende organen van bloed voorzien. Eén van de arteriae is de arteria mesenterica superior, die de primitieve lus van bloed voorziet, maar ook als een spil dient waaromheen de primitieve lus roteert. De primitieve lus roteert in een beweging tegen de wijzers van de klok in (figuur 6.11). Deze rotatie begint kort na het begin van de herniatie en duurt een paar weken. De totale rotatie is 270 graden. Negentig graden van de rotatie vindt plaats tijdens de herniatie van de darm. De overige 180 graden voltrekken zich wanneer de darmen weer in de buik liggen (vide infra).

Figuur 6.11 Rotatie van de middendarm in de vierde en vijfde week van de ontwikkeling. De arteria mesenterica superior, die de primitieve lus van bloed voorziet, dient als spil waaromheen de primitieve lus roteert in een beweging tegen de wijzers van de klok in. Deze rotatie begint kort na het begin van de herniatie en duurt een paar weken. De totale rotatie is 270 graden. Negentig graden van de rotatie vindt plaats tijdens de herniatie van de darm. De overige 180 graden voltrekken zich wanneer de darmen weer in de buik liggen.

Ongeveer tien weken na de bevruchting is er voldoende plaats voor de darmen in de buikholte ontstaan, waarschijnlijk omdat de mesonefros verdwijnt en de groeisnelheid van de lever minder wordt. De darmen keren terug naar de buikholte. Het proximale deel van het jejunum keert als eerste terug en gaat links liggen. Het diverticulum coecalis, dat in de zesde week ontstaat als uitstulping van het distale deel van de primitieve lus, keert als laatste terug naar de buikholte. Aanvankelijk komt dit deel rechtsboven in de buikholte te liggen, maar geleidelijk vindt het zijn definitieve plaats rechtsonder in de buikholte. Tijdens dit proces vormt het diverticulum coecalis aan de distale zijde een nieuw diverticulum, dat appendix wordt genoemd (en bij ons bekend staat als het ‘wormvormig aanhangsel’ waarin zich makkelijk ontstekingen kunnen voordoen (‘blinde darm’ ontsteking). Omdat het diverticulum coecalis is gelegen op de overgang van het ileum naar het colon, komt nu het proximale deel van het colon ascendens rechts in de buik te liggen.

6.6.3 Achterdarm

De achterdarm strekt zich uit van de plaats waar de middendarm eindigt (het linker derde deel van het colon transversum) tot de membrana cloacalis. Uit de achterdarm ontstaan dus het distale deel van het colon transversum, het colon descendens, het colon sigmoideum, en het rectum (endeldarm). Het rectum eindigt in het achterste deel van de cloaca (het toekomstige canalis anorectalis). De allantois eindigt in het voorste deel van de cloaca (figuur 6.10). Net proximaal van de cloaca verwijdt de allantois zich en vormt de primitieve sinus urogenitalis. De cloaca staat via de allantois nog in open verbinding met de dooierzak. Tussen de achterdarm en de primitieve sinus urogenitalis ligt een laag mesodermcellen: het septum urogenitalis. Door de verdere kromming van het embryo wordt dit septum in de richting gestuwd van de membrana cloacalis. Uiteindelijk raakt het septum dit membraan en scheidt het de darm van de primitieve sinus urogenitalis (figuur 6.10). De membrana cloacalis gaat dan ook open (zeven weken na de bevruchting). Door het septum urogenitalis ontstaan er gescheiden openingen voor de darm en de primitieve sinus urogenitalis, waaruit de toekomstige blaas zich vormt. Het deel van de allantois dat proximaal van de primitieve sinus urogenitalis ligt, verdwijnt geleidelijk, waardoor de verbinding met de dooierzak wordt opgeheven.

Het endoderm vormt uiteindelijk de epitheliale bekleding van de darm, de luchtwegen, de blaas en urethra, maar ook specifieke cellen van klieren, zoals thyroid (schildklier) en parathyroidea (bijschildklieren), hepar (lever), pancreas (alvleesklier). De bindweefselcellen (stroma) die zich in de verschillende klieren bevinden, zijn echter afkomstig van het viscerale mesoderm.

Literatuur

Aulehla A & Pourquie O. Signaling gradients during paraxial mesoderm development. Cold Spring Harb Perspect Biol 2, a000869 (2010).
Alexander T. Nolte C. & Krumlauf R. Hox genes and segmentation of the hindbrain and axial skeleton. Annu Rev Cell Dev Biol 25, 431-456 (2009).
Vinagre T et al. Evidence for a myotomal Hox/Myf cascade governing nonautonomous control of rib specification within global vertebral domains. Dev Cell 18, 655-661 (2010).
Smith JL & Schoenwolf GC. Neurulation: coming to closure. Trends Neurosci 20, 510-517 (1997).
Greene ND & Copp AJ. Development of the vertebrate central nervous system: formation of the neural tube. Prenat Diagn 29, 303-311 (2009).
Copp AJ & Greene ND. Genetics and development of neural tube defects. J Pathol 220, 217-230 (2010).
Knecht AK & Bronner-Fraser M. Induction of the neural crest: a multigene process. Nat Rev Genet 3, 453-461 (2002).
Sadler TW. Langman’s Medical Embryology. Elfde druk. Philadelphia PA, Lippincott Williams & Wilkins (2010).
Larsen JW. Human Embryology. Derde druk. Philadelphia PA, Churchill Livingstone (2001).
Martini FH, Fundamentals of Anatomy & Physiology. Achtste druk. San Francisco, Pearson Benjamin Cummings (2009).
Heineman MJ, Bleker OP, Evers JLH, Heintz APM (red.), Obstetrie en Gynaecologie.De voortplanting van de mens. Vijfde druk. Maarssen, Elsevier (2007).
Chen CM, Norris D, Bhattacharya S, Transcriptional control of left-right pattering in cardiac development. Pediatr Cardiol 31, 371377 (2010).

7. Foetale groei

Auteur: Prof. dr. Margot van Eck van der Sluijs-van de Bor

Acht weken na de conceptie eindigt de embryonale fase. Aan het einde van deze embryonale periode is de aanleg van de organen voltooid. Tijdens de foetale periode, die daarna begint, voltrekt zich de functionele ontwikkeling van de organen evenals de lichamelijke groei van de vrucht. In dit hoofdstuk wordt nader ingegaan op:

de lichamelijke groei en ontwikkeling tot aan de geboorte
de ontwikkeling en functie van de placenta
de rol van het vruchtwater

7.1 Lichamelijke groei en ontwikkeling tot aan de geboorte

Om de groei van de foetus goed te kunnen beoordelen, moet duidelijk zijn hoe ver de zwangerschap is gevorderd. Pas dan kan beoordeeld worden of de groei van de foetus een normaal, dan wel abnormaal patroon vertoont.

Er bestaan verschillende manieren om de duur van een zwangerschap te berekenen:

De beste manier is natuurlijk de duur te berekenen vanaf het moment van conceptie. Dit is echter in de praktijk een moeilijk te bepalen moment. Gerekend vanaf het moment van de conceptie duurt een voldragen zwangerschap 266 dagen (38 weken).
De zwangerschapsduur kan ook berekend worden vanaf de eerste dag van de laatste menstruatie. De meeste vrouwen houden goed hun menstruele cyclus bij. Daarom is deze datum nauwkeurig vast te stellen. De conceptie vindt doorgaans plaats veertien dagen na de eerste dag van de laatste menstruatie. Wanneer de vrouw een onregelmatige cyclus heeft, of er bijvoorbeeld bij de implantatie van de blastocyst wat bloedverlies is opgetreden, is het vaststellen van de zwangerschapsduur op deze wijze minder betrouwbaar. Gerekend vanaf de eerste dag van de laatste menstruatie, duurt een voldragen zwangerschap 280 dagen (40 weken).
Door middel van echografisch onderzoek kan de grootte van het embryo worden vastgesteld en op basis daarvan kan de duur van de zwangerschap worden bepaald. In de eerste fase van de zwangerschap groeien alle embryo’s met dezelfde snelheid. Verschillen in groei, op basis van afwijkingen aan de vrucht of onvoldoende functie van de placenta, treden pas later in de zwangerschap op. De groeidiagrammen die gebruikt worden voor de bepaling van de zwangerschapsduur zijn gebaseerd op metingen aan humane embryo’s en foetussen.

Figuur 7.1 Maten voor foetale groei. De groei van de foetus kan in verschillende maten worden uitgedrukt. Kruin-hiellengte, lengte van het femur (dijbeen), diameter van het hoofd, lengte van de voet. Deze maten zijn allemaal door middel van echografisch onderzoek te bepalen (behalve de kruin-hiellengte).

7.1.1 Trimesters

Een zwangerschap wordt in drie trimesters ingedeeld:

In figuur 7.1 zijn de maten voor foetale groei weergegeven gerekend vanaf het moment van de conceptie. In de praktijk wordt de zwangerschapsduur doorgaans berekend vanaf de eerste dag van de laatste menstruatie (zie boven, zwangerschapsberekening 'b'). Dit betekent dat de eerste twee weken van de zwangerschap ‘loze’ weken zijn, omdat de bevruchting nog niet heeft plaatsgevonden. Na de conceptie is er een periode van twee weken waarin de eerste
celdelingen, de morulafase, de blastulafase, de implantatie en de ontwikkeling van de tweelagige kiemschijf, gevolgd door de ontwikkeling van de drielagige kiemschijf achtereenvolgens worden doorlopen. Dit is de periode waarin de organogenese (orgaanaanleg) plaatsvindt. Deze periode duurt tot en met de tiende week. Daarna begint de foetale periode, waarin de weefsels en organen rijpen en het lichaam groeit. De trimesters weergegeven in post-ovulatoire weken in figuur 7.1 worden in de praktijk gehanteerd als post-menstruele weken. Het eerste trimester duurt bij beide berekeningen tot week 13.
Uitgaande van dezelfde berekening duurt het tweede trimester van de zwangerschap van week 13 tot week 26. In deze periode ligt de nadruk op de functionele ontwikkeling van de weefsels en organen en minder op de totale lichaamsgroei van de foetus. Aan het einde van het tweede trimester weegt de foetus ongeveer 1000 gram.
Het derde trimester duurt vanaf week 27 tot aan de geboorte. In deze periode neemt het gewicht van de foetus flink toe. Het gemiddelde geboortegewicht na een zwangerschapsduur van 40 weken (is 38 weken na conceptie) voor eerstgeborenen is 3500 gram voor jongens (voor meisjes 3370 gram). Tweede en volgende kinderen zijn ongeveer 160 gram zwaarder bij de geboorte: jongens 3670 gram; meisjes 3520 gram. Naast de spectaculaire groei in dit trimester, voltrekt zich in deze periode ook de functionele rijping van de veel organen (hoofdstuk 8).

7.1.2 Lengtegroei

De lengtegroei kan tijdens de foetale periode op verschillende manieren worden bepaald. Zo zijn er de kruin-hiellengte, de kruin-stuitlengte, de lengte van het femur (dijbeen), de diameter van het hoofd en de lengte van de voet. Deze maten zijn bijna allemaal door middel van echografisch onderzoek te bepalen. Voor al deze maten zijn groeidiagrammen ontwikkeld (figuur 7.1). De kruin-hiellengte is echter een moeilijk te bepalen maat, omdat de foetus doorgaans niet gestrekt in de baarmoeder ligt. Daarom wordt veelal gebruik gemaakt van de kruin-stuitlengte. In figuur 7.2 is door middel van deze maat te zien dat tijdens de foetale periode de lengtegroei een lineair patroon vertoont. Aan het begin van de foetale periode is de kruin-hiellengte ongeveer 5 cm; wanneer het kind geboren wordt na een zwangerschapsduur van 40 weken is de gemiddelde lengte 50 cm (figuur 7.1).

7.1.3 Gewichtsgroei

In tegenstelling tot de lengtegroei verloopt de gewichtsgroei tijdens de foetale periode niet lineair. Aan het begin van de foetale periode weegt de foetus enkele grammen. Aan het einde van het tweede trimester is het gewicht toegenomen tot 1000 gram, terwijl in het derde trimester de foetus zijn/haar gewicht meer dan verdrievoudigt (figuur 7.2). Het bepalen van de gewichtstoename tijdens de foetale ontwikkeling is minder eenvoudig dan het bepalen van de lengtegroei. Dit kan eigenlijk alleen maar door afgeleide parameters. Er zijn algoritmes ontwikkeld om met behulp van de echografisch bepaalde lengtematen (lengte, buikomvang, hoofdomvang) het gewicht van de foetus te schatten in de praktijk. Ook de uitwendige groei van de uterus (vide infra) wordt als maat voor de gewichtsgroei van de foetus gebruikt.

Figuur 7.2 De zwangerschapsduur is weergegeven in weken na conceptie. Lengte- en gewichtstoename tijdens foetale periode. De toename van de lichaamslengte verloopt in tegenstelling tot de gewichtstoename lineair (ontleend aan Visser GHA, Eilers PHC, Elferink-Stinkers PM, Merkus HMWM, Wit JM. New Dutch reference curves for birth weight by gestational age. Early Human Development 2009;85:737-744 en Heineman MJ, Bleker OP, Evers JLH, Heintz APM (red.). Obstetrie en Gynaecologie. De voortplanting van de mens. Vijfde druk. Maarssen, Elsevier, 2007).

7.1.4 Uitwendige groei van de uterus

Met behulp van palpatie (betasting) van de buik van de moeder kan de groei van de uterus worden bepaald. De lengte van de afstand van de fundus (bovenste deel) van de uterus tot aan het os pubis (schaambeen) is een maat voor de groei van de foetus (figuur 7.3). Deze maat is echter minder betrouwbaar, omdat in deze maat niet alleen de grootte van de foetus, maar ook de hoeveelheid vruchtwater wordt meegenomen. Indien er een afwijkende hoeveelheid vruchtwater is, kan de grootte van de foetus onder- of overschat worden.

Figuur 7.3 Groei van de uterus tijdens zwangerschap. De hoogte van de fundus van de uterus in de buik kan door middel van palpatie worden bepaald. De hoogte voor de verschillende zwangerschapsmaanden is aangegeven (ontleend aan Martini FH. Fundamentals of Anatomy & Physiology. Achtste druk. San Francisco CA, Pearson Benjamin Cummings, 2009).

7.1.5 Lichaamsverhoudingen tijdens de foetale periode

Aan het begin van de foetale periode is het hoofd in vergelijking met de rest van het lichaam groot. Tijdens de verdere foetale groei veranderen de lichaamsverhoudingen geleidelijk. De grootte van het hoofd neemt af in verhouding tot de grootte van romp en ledematen (figuur 7.4).

Figuur 7.4 Lichaamsverhoudingen tijdens foetale groei. De verhouding van de grootte van het hoofd tot de grootte van de rest van het lichaam verandert naarmate de zwangerschap vordert.

7.1.6 Energiebehoefte van de foetus

De energiebehoefte van de foetus is in de eerste twee trimesters beperkt: 10 kcal/kg/dag (figuur 7.5). De energiebehoefte verandert in het derde trimester. Vanwege de flinke gewichtstoename van de foetus neemt de energiebehoefte toe. In de 34e week is de energiebehoefte gestegen naar 45 kcal/kg/dag. Vanwege de vermindering van de functie van de placenta aan het einde van de foetale periode zal de energievoorziening van de foetus afnemen.

Figuur 7.5 De zwangerschapsduur is weergegeven in weken na conceptie. Energiebehoefte tijdens foetale groei (ontleend aan Heineman MJ, Bleker OP, Evers JLH, Heintz APM (red). Obstetrie en Gynaecologie. De voortplanting van de mens. Vijfde druk. Maarssen, Elsevier, 2007).

7.1.7 Lichaamssamenstelling

Gedurende de eerste twee trimesters bestaat het embryo en later de foetus voornamelijk uit water (± 90%) en eiwit (10%). Pas vanaf het begin van het derde trimester begint de foetus met het stapelen van vet (figuur 7.6). Het percentage vet neemt toe naarmate de zwangerschap vordert. Dat gaat gepaard met een percentuele vermindering van het watercompartiment. Aan het einde van de foetale periode omvat het vetcompartiment 10%.

Figuur 7.6 De zwangerschapsduur is weergegeven in weken na conceptie. Energiebehoefte tijdens foetale groei (ontleend aan Heineman MJ, Bleker OP, Evers JLH, Heintz APM (red). Obstetrie en Gynaecologie. De voortplanting van de mens. Vijfde druk. Maarssen, Elsevier, 2007).

7.2 Ontwikkeling en functie van de placenta

De placenta (moederkoek) is de sterk doorbloede structuur in de wand van de baarmoeder tijdens de zwangerschap van zoogdieren. Er is nauw contact tussen het moederlijke bloed en dat van de foetus zodat voedingsstoffen, afvalstoffen en hormonen uitgewisseld kunnen worden.

7.2.1 Ontwikkeling van de villi

Aan het begin van de derde week na de bevruchting verandert de vorm van de cytotrofoblast. Er worden als het ware kolommen van cytotrofoblastcellen gevormd, die bedekt worden met syncytiotrofoblast. De kolommen worden primaire villi genoemd. In het centrum van deze villi dringen extraembryonale (chorionplaat) mesodermcellen binnen. Zij gaan de kern vormen van de villi, die vanaf dit stadium secundaire villi worden genoemd. Aan het einde van de derde week na de bevruchting ontstaan uit groepjes (clusters) mesodermcellen in de secundaire villi, bloedvaten (capillairen). De villi hebben nu hun definitieve vorm en worden tertiaire of definitieve villi genoemd (figuur 7.7).

Figuur 7.7 Ontwikkeling van de villus. Transversale doorsnede van een primaire (links), secundaire (midden) en tertiaire (rechts) villus. Verdere toelichting is opgenomen in de bijbehorende tekst.

Ondertussen ontstaan op dezelfde wijze in de chorionplaat en de hechtsteel ook capillairen. De capillairen in de villi maken contact met de capillairen in de chorionplaat en de hechtsteel. In het zich ontwikkelende embryo ontstaan eveneens bloedvaten. De bloedvaten van de hechtsteel zoeken contact met het bloedvaatstelsel van het embryo. Wannneer aan het begin van de vierde week na de bevruchting het hart van het embryo begint te kloppen (zie ontwikkeling van de hartbuis), wordt het embryo, via het stelsel van bloedvaten dat in contact staat met de bloedvaten in de villi, van voedingsstoffen en zuurstof voorzien uit het bloed van de moeder. Het moederlijk bloed stroomt via de spiraalarteriën in de lacunae (figuur 4.1) die de villi omgeven (figuur 7.8 en zie ook 7.2.3 ‘Moederlijke zijde van de placenta’ hieronder).

Tegelijkertijd vermenigvuldigen de cytotrofoblastcellen zich en groeien over de syncytiotrofoblast heen, omgeven de hele trofoblast en vormen de buitenste cytotrofoblastschil. Hierdoor komen de cytotrofoblastcellen tegen de cellen van het endometrium te liggen en hechten de chorionzak stevig aan het endometrium vast. De endometriale cellaag die de chorionzak omringt wordt decidua genoemd (figuur 7.8).

Figuur 7.8 Schematische weergave van placenta (begin tweede trimester). De moederlijke zijde is de decidua basalis en de foetale zijde is het chorion. Verdere toelichting is opgenomen in de bijbehorende tekst.

7.2.2 Ontwikkeling van chorion frondosum en decidua basalis

In de daarop volgende weken ontwikkelen de villi aan de embryonale pool (chorion frondosum, figuur 7.8 en 7.9) zich steeds verder waarbij de laag cytotrofoblasten geleidelijk dunner wordt. De villi aan de niet-embryonale pool (chorion laeve, figuur 7.9) verdwijnen. Ook in de decidua is er nu een verschil zichtbaar tussen de decidua die grenst aan het chorion frondosum en die grenst aan het chorion laeve. Aan de kant van het chorion frondosum zijn de cellen groot en bevatten veel lipiden en glycogeen. Deze laag, de decidua basalis of deciduale plaat, is hecht verbonden met het chorion frondosum (figuur 7.8 en 7.9). De decidua die over de niet-embryonale pool ligt wordt decidua capsularis genoemd, omdat deze laag geleidelijk verder uitgerekt wordt en degenereert (figuur 7.9). Bij het toenemen in grootte van de amnionholte komen het chorion laeve en de decidua capsularis tegen de wand van de uterus (die niet bij de implantatie van de blastula was betrokken, decidua parietalis) te liggen en vergroeien hiermee. Samenvattend is het enige deel van het chorion dat deelneemt aan de gaswisseling en nutriëntenoverdracht tussen moeder en embryo/foetus het chorion frondosum, dat tenslotte samen met de decidua basalis de placenta vormt (figuur 7.8 en 7.9). Aan het einde van de foetale periode heeft de placenta de vorm van een schijf met een diameter van 15-25 cm. De dikte is 3-4 cm en het gewicht is 500-600 gram.

Figuur 7.9 De ontwikkeling van de amnionholte en vruchtvliezen tijdens de zwangerschap. (A) 8 weken na conceptie. (B) 12 weken na conceptie. Villi aan de embryonale pool (chorion frondosum), ontwikkelen zich steeds verder en de villi aan de niet-embryonale pool (chorion laeve) verdwijnen. Ook in de decidua is er nu een verschil zichtbaar tussen de decidua die grenst aan het chorion frondosum en tussen de decidua die grenst aan het chorion laeve. Aan de kant van het chorion frondosum zijn de cellen groot en bevatten veel lipiden en glycogeen. Deze laag, de decidua basalis of deciduale plaat, is hecht verbonden met het chorion frondosum. De decidua die over de niet-embryonale pool ligt wordt decidua capsularis genoemd, omdat deze laag geleidelijk verder uitgerekt wordt en degenereert. Bij het toenemen in grootte van de amnionholte komen het chorion laeve en de decidua capsularis tegen de wand van de uterus (die niet bij de implantatie van de blastula was betrokken, decidua parietalis) te liggen en vergroeien hiermee.

7.2.3 Moederlijke zijde van de placenta

Uit iedere primaire villus ontstaat één foetale uitwisselingseenheid, die cotyledon genoemd wordt. De 15-20 cotyledonen ontvangen het bloed uit de spiraalarteriën in het endometrium van de uterus. Ieder cotyledon wordt gevuld door 80-100 spiraalarteriae. In de cotyledonen bevinden zich intervilleuze ruimten (afkomstig van de lacunae in de syncytiotrofoblast waarin de chorionvilli van de foetale zijde zijn ingegroeid). De cotyledonen worden van elkaar gescheiden door septa van de decidua basalis. De spiraalarteriën penetreren de decidua basalis alvorens zij leeg kunnen stromen in de intervilleuze ruimten (figuur 7.8). Door de druk in de arteriae wordt er met kracht bloed in de intervilleuze ruimten gepompt. Hierdoor worden de chorionvilli gedrenkt in geoxygeneerd (zuurstofrijk) bloed. Er kan dan gasuitwisseling en nutriëntentoevoer en afvoer van afvalproducten plaatsvinden. Wanneer de druk in de intervilleuze ruimten daalt en zuurstof aan het bloed is onttrokken, zullen de intervilleuze ruimten geleegd worden, omdat het gedeoxygeneerde bloed wordt afgevoerd via de venae in het endometrium. Het totale volume van de intervilleuze ruimten is 150 ml. Deze worden 3 tot 4 keer per minuut van nieuw geoxygeneerd bloed voorzien. De totale oppervlakte van de chorionvilli, waar de uitwisseling van gassen, nutriënten en afvalproducten plaatsvindt, is 4 tot 14 m².

7.2.4 Functie van de placenta

Behalve de reeds genoemde uitwisseling van bloedgassen, nutriënten en afvalproducten tussen de moederlijke en foetale bloedstromen, produceert de placenta een aantal hormonen die belangrijk zijn voor de voortzetting van de zwangerschap.

Aan het begin (eerste twee maanden) van de zwangerschap produceert de syncytiotrofoblast humaan choriongonadotrofine (hCG). Dit hormoon speelt een rol bij het in stand houden van het corpus luteum in de eerste maanden van de zwangerschap. Na een zwangerschapsduur van vier maanden produceert de placenta voldoende progesteron om de productie volledig over te nemen van het corpus luteum. Behalve progesteron produceert de placenta in toenemende hoeveelheden oestrogenen, vooral oestriol. Beide stimuleren de groei van de uterus en de ontwikkeling van borstklieren van de moeder. Vlak voor het einde van de zwangerschap bereikt de productie van oestrogenen een maximum.

Door de placenta wordt ook somatomammotropine (voorheen placentalactogeen genoemd) geproduceerd. Dit is een groeihormoonachtig product. Het bevordert de extractie door de foetus van glucose uit het moederlijk bloed. Ook bevordert het de borstontwikkeling voor de melkproductie.

7.3 Vruchtwater

Het vruchtwater bevindt zich in de amnionholte. Reeds in de embryonale periode neemt de grootte van de amnionholte toe ten koste van de chorionholte (figuur 7.8). In het eerste trimester is de hoeveelheid vruchtwater nog heel beperkt (enkele milliliters). In het tweede trimester, wanneer ook de nier begint te functioneren, neemt de productie van vruchtwater toe. De chorionholte wordt helemaal gevuld door de amnionholte. De bladen van het chorion en amnion vergroeien. Uiteindelijk vergroeien het amnion, chorion laeve en de decidua parietalis met elkaar. De decidua capsularis degeneert al voorafgaande aan deze fusie. Aan het einde van de foetale periode bevindt zich ongeveer een liter vruchtwater in de amnionholte. De hoeveelheid vruchtwater kan echter flink variëren.

7.3.1 Productie

De productie van het vruchtwater vindt voornamelijk plaats door de productie van ‘urine’ door de foetus. Een kleine bijdrage aan de productie van vruchtwater wordt geleverd door de placenta, de luchtwegen en de amnioncellen (vooral in het eerste trimester). Tijdens de foetale periode ‘drinkt’ de foetus het vruchtwater ook weer op. Het slikmechanisme wordt hierdoor geoefend. Door het ‘drinken’ van het vruchtwater en het produceren van ‘urine’ blijft de hoeveelheid vruchtwater redelijk in balans. Zodra een van deze twee functies wordt verstoord zal er een disbalans optreden. Er komt teveel vruchtwater als er niet wordt gedronken door de foetus of te weinig als er geen urine wordt geproduceerd.

7.3.2 Functie

De aanwezigheid van vruchtwater is belangrijk voor een goede ontwikkeling van verschillende organen en hun functies. De foetus begint aan het einde van het eerste trimester al met het maken van ademhalingsbewegingen. Deze bewegingen spelen nog geen rol bij de gaswisseling, aangezien deze nog volledig geschiedt door de placenta. De longen zijn immers nog volledig gevuld met vocht. De ademhalingsbewegingen zijn wel heel belangrijk voor het stimuleren van de groei en rijping van de longen. Bij foetussen die door onvoldoende tot geen vruchtwater zijn omgeven, blijven de longen zo ernstig achter in ontwikkeling dat leven buiten de uterus hierdoor niet mogelijk is. Ook voor een goede ontwikkeling van de ledematen (skeletspieren en gewrichten) is het belangrijk dat de foetus voldoende ruimte heeft om te bewegen. Indien dat niet het geval is, zal er een onherstelbare vergroeiing van de gewrichten plaatsvinden. Daarnaast dient het vruchtwater als ‘stootkussen’ om traumata van buitenaf op te vangen.

Literatuur

Visser GHA, Eilers PHC, Elferink-Stinkers PM, Merkus HMWM, Wit JM. New Dutch reference curves for birthweight by gestational age. Early Human Development 85, 737-744 (2009).
http://statline.cbs.nl (15 augustus 2012)
Sadler TW. Langman’s Medical Embryology. Elfde druk. Philadelphia PA, Lippincott Williams & Wilkins (2010).
Heineman MJ, Bleker OP, Evers JLH, Heintz APM (red), Obstetrie en Gynaecologie. De voortplanting van de mens. Vijfde druk. Maarssen, Elsevier (2007).

8. Ontwikkeling van vitale organen

Auteur: Prof. dr. Margot van Eck van der Sluijs-van de Bor

In het vorige hoofdstuk is de lichamelijke groei van de foetus besproken. Na de geboorte kan het kind voor de bloedgaswisseling, de nutriëntenaanvoer en de afvoer van afvalstoffen geen beroep meer doen op de placenta. De ontwikkeling van organen, die voor die functies nodig zijn, moet dus bij de geboorte zo ver gevorderd zijn dat het kind die onafhankelijk kan uitvoeren. In dit hoofdstuk worden de volgende orgaansystemen besproken:

longen
circulatie
nieren

Omdat veel functies in het lichaam afhankelijk zijn van een goede aansturing door de hersenen, wordt aan het einde van dit hoofdstuk de ontwikkeling van de hersenen beknopt besproken.

8.1 Longen

In paragraaf 6.6, over de differentiatie van het endoderm, is reeds beschreven dat vier weken na de bevruchting aan de ventrale zijde van de voordarm het diverticulum respiratorius (longknop) ontspringt. Dit diverticulum groeit in caudale richting (figuur 6.10). Ondertussen ontstaat er aan twee kanten een richel tussen de voordarm en het diverticulum respiratorius, de tracheooesofageale richel. De beide richels groeien naar elkaar toe en snoeren het diverticulum van de voordarm af. Uit het diverticulum ontwikkelt zich de trachea (luchtpijp). Het diverticulum vertakt zich vervolgens in twee nieuwe longknoppen, die ieder uitgroeien en ook weer nieuwe vertakkingen vormen (figuur 8.1).

Zo ontstaat er een ‘boom met takken’. De eerste vertakkingen van het diverticulum respiratorius vormen de hoofdbronchiën. Aan de linkerkant ontstaan er uit de hoofdbronchus aan het einde twee nieuwe vertakkingen, terwijl er aan de rechterkant drie nieuwe vertakkingen ontstaan. Het aantal vertakkingen van de hoofdbronchi is bepalend voor het aantal longkwabben dat beiderzijds ontstaat. De linkerlong bevat twee longkwabben, terwijl de rechterlong drie longkwabben heeft. Al in de vijfde week na de bevruchting is het basisplan voor de longen aangelegd (figuur 8.1).

Figuur 8.1 Stadia tijdens de ontwikkeling van het diverticulum respiratorius in de embryonale periode. (A) 4 weken (B) 4.5 weken (C) 5 weken (D) 8 weken (na conceptie). Verdere toelichting is opgenomen in de bijbehorende tekst (ontleend aan Sadler TW. Langman’s Medical Embryology. Elfde druk. Philadelphia PA, Lippincott Williams & Wilkins, 2010).

De verdere ontwikkeling van de longen tijdens de foetale periode is in vier fasen in te delen:

De pseudoglandulaire fase: 5 - 16 weken.
De vertakkende luchtwegen worden bekleed door de pleura visceralis, die afkomstig is van het viscerale laterale mesoderm. De binnenkant van de borstkas wordt bekleed door de pleura parietalis, afkomstig van het parietale laterale mesoderm. De ruimte tussen de pleurabladen heet de pleuraholte, die is ontstaan uit de intraembryonaal coeloom (lichaamsholte). Tijdens de verdere ontwikkeling van de longen neemt het volume van de pleuraholte relatief af tengevolge van de groei van de longen.
De canaliculaire fase: 16 - 24 weken.
Zestien weken na de bevruchting is de segmentatie van de bronchi voltooid. Dan begint de vorming van kleinere vertakkingen: de bronchioli, die de vorm van ‘kanalen’ hebben en niet door kraakbeen zullen worden omgeven in tegenstelling tot de grotere vertakkingen. De luchtwegen zijn in deze fase bekleed met kubisch epitheel (figuur 8.2).
De sacculaire fase: 24 - 36 weken.
Ondertussen groeien capillairen naar de bronchioli toe, terwijl het aspect van het epitheel van de meest distale delen van de bronchioli verandert van kubisch epitheel in het dunnere plaveiselcelepitheel; er ontstaan sacculi (figuur 8.2). De afstand van de luchtweg tot de capillairen is door deze veranderingen kleiner geworden. In deze fase van de ontwikkeling is bloedgaswisseling mogelijk waarbij zuurstof wordt opgenomen in het bloed en koolstofdioxide wordt afgegeven door het bloed. Het volume van de longen is aan het einde van het tweede trimester echter nog beperkt, maar neemt exponentieel toe tijdens het derde trimester door de verdere vorming van de sacculi.
In de wanden van de sacculi ontwikkelen zich type II pneumocyten. Deze cellen produceren de oppervlaktespanning verlagende stof surfactant. Surfactant, bestaande uit fosfolipiden en eiwitten, is nodig voor het goed ontplooid houden van de longen tijdens de uitademing (in het extra-uteriene leven). De surfactantproductie is aan het begin van het derde trimester nog heel beperkt, maar in de daarop volgende weken neemt de productie flink toe. Na een voldragen zwangerschap is de productie voldoende om een goede ontplooiing van de longen van de pasgeborene mogelijk te maken (figuur 8.3).
Alveolaire fase: 36 weken - 8 jaar na geboorte.
De ontwikkeling van de alveoli (longblaasjes) begint enkele weken voor de geboorte en duurt dan tot de leeftijd van ongeveer 8 jaar (figuur 8.2).

Figuur 8.2 Stadia tijdens de ontwikkeling van de longen tijdens de foetale periode. (A) canaliculaire fase (16-24 weken), (B) sacculaire fase (24-36 weken), (C) alveolaire fase (36 weken-8 jaar na geboorte) (ontleend aan Sadler TW. Langman’s Medical Embryology. Elfde druk. Philadelphia PA, Lippincott Williams & Wilkins, 2010).

In de wanden van de sacculi ontwikkelen zich type II pneumocyten. Deze cellen produceren de oppervlaktespanning verlagende stof surfactant. Surfactant, bestaande uit fosfolipiden en eiwitten, is nodig voor het goed ontplooid houden van de longen tijdens de uitademing (in het extrauteriene leven). De surfactantproductie is aan het begin van het derde trimester nog heel beperkt, maar in de daarop volgende weken neemt de productie flink toe (figuur 8.3). Na een voldragen zwangerschap is de productie voldoende om een goede ontplooiing van de longen van de pasgeborene mogelijk te maken.

Figuur 8.3 Surfactant productie tijdens de foetale periode.

De longen hebben tijdens de foetale periode nog geen functie in het kader van de bloedgaswisseling. Toch begint de foetus al vroeg tijdens de foetale periode ademhalingsbewegingen te maken. Deze bewegingen dienen om de longontwikkeling, maar ook de ontwikkeling van de ademhalingsspieren, te stimuleren.

8.2 Circulatie

Het hart, de bloedvaten en bloedcellen ontstaan uit het mesoderm. Door de reeds eerder beschreven processen van vasculogenese en angiogenese ontstaat het cardiovasculair systeem (hoofdstuk 6). De circulatie tijdens de foetale periode verschilt echter van die tijdens het extrauteriene leven. Dit heeft te maken met de rol van de placenta voor de bloedgaswisseling en nutriëntentoevoer en de afvoer van afvalstoffen tijdens de foetale periode.

8.2.1 Foetale circulatie

De aanvoer van geoxygeneerd (zuurstofrijk) bloed naar de foetus vindt plaats door de vena umbilicalis (figuur 8.4). Deze vena mondt uit, vlakbij de lever, in de ductus venosus, die vervolgens draineert in de vena cava inferior (onderste holle ader). Het geoxygeneerde bloed uit de vena umbilicalis mengt zich in de vena cava inferior met gedeoxygeneerd (zuurstofarm) bloed, afkomstig uit het onderlichaam. Vervolgens stroomt het bloed uit de vena cava inferior in het rechteratrium. Door een klepmechanisme wordt het bloed via het foramen ovale in het atriumseptum geleid naar het linker atrium. Slechts een kleine hoeveelheid bloed mengt zich in het rechteratrium met het gedeoxygeneerde bloed uit de vena cava superior (bloed afkomstig van hoofd en armen). In het linkeratrium mengt het bloed zich met een kleine hoeveelheid gedeoxygeneerd bloed afkomstig uit de longen. Vervolgens stroomt het bloed via de linkerventrikel in de aorta. Het gedeoxygeneerde bloed in het rechteratrium stroomt via de rechterventrikel in de truncus pulmonalis (de stam van de longslagader). Tijdens de foetale periode is de weerstand in het arteriële longvaatbed zo hoog, dat het merendeel van het bloed in de truncus pulmonalis via de ductus arteriosus (Botalli) wegstroomt naar de aorta, waar het zich mengt met het geoxygeneerde bloed uit de aorta ascendens. Het arteriële bloed stroomt dan via de aorta decendens, de arteriae iliacae en de arteriae umbilicales terug naar de placenta.

In de foetale circulatie zijn er vijf plaatsen waar het geoxygeneerde bloed uit de placenta zich mengt met gedeoxygeneerd bloed (figuur 8.4):

In de lever wanneer het bloed uit de vena umbilicalis zich mengt met een kleine hoeveelheid bloed uit de vena porta.
In de vena cava inferior, wanneer het bloed uit de ductus venosus zich mengt met het deoxygeneerde bloed uit het onderlichaam.
In het rechteratrium, wanneer het bloed uit de vena cava inferior zich mengt met bloed uit de vena cava superior (gedeoxygeneerd bloed uit hoofd en armen).
In het linkeratrium, door menging met gedeoxygeneerd bloed uit de venae pulmonales.
In de aorta, wanneer gedeoxygeneerd bloed uit de rechterventrikel en truncus pulmonalis via de ductus arteriosus naar de aorta stroomt.

Figuur 8.4 (A) Foetale circulatie. Het geoxygeneerde (rood) bloed stroomt van de placenta via de vena umbilicalis naar de foetus. Het gedeoxygeneerde (blauw/paars) bloed stroomt via de arteriae umbilicales van de foetus naar de placenta. (B) Circulatie na geboorte.

8.3 Nieren

De nefrogenese (hoofdstuk 6) is voltooid na een zwangerschapsduur van 34 weken. Beide nieren bestaan dan uit één miljoen nefronen. De grootte van de glomeruli en de lengte van de tubuli zullen tijdens de groei van het lichaam verder toenemen. In de foetale periode omvat het arteriële bloedvolume van beide nieren 3% van het hartminuutvolume (de hoeveelheid bloed die het hart per minuut wegpompt); na de geboorte stijgt dit naar 5% om voldoende urineproductie te realiseren.

Het filtratie en concentratievermogen van de nieren neemt toe vanaf de 35e zwangerschapsweek. Aan het einde van de foetale periode is de drempelwaarde voor het filteren van natrium, glucose, bicarbonaat en aminozuren nog laag. Maar door een goed resorptievermogen van de tubuli kunnen serumconcentraties van natrium en glucose (mits de aanvoer voldoende is) kort na de geboorte op niveau blijven. Het resorptievermogen voor bicarbonaat en aminozuren is echter aan het einde van de foetale periode geringer. Na de geboorte zou dit (in stressvolle omstandigheden) kunnen leiden tot een te groot verlies van bicarbonaat en aminozuren.

8.4 Centraal zenuwstelsel

Het rijpe centrale zenuwstelsel bestaat uit het cerebrum (de grote hersenen), het cerebellum (de kleine hersenen), de truncus cerebri (hersenstam), bestaande uit het mesencephalon (middenhersenen), de pons en de medulla oblongata (het verlengde merg), en tot slot de medulla spinalis (ruggenmerg). Het centrale zenuwstelsel wordt omgeven door benige structuren, in tegenstelling tot het perifere zenuwstelsel.

Het cerebrum bestaat uit grijze stof, waarin grote hoeveelheden neuronen (zenuwcellen) voorkomen, en witte stof. Witte stof bevat geen neuronen, maar bestaat voornamelijk uit glia (steuncellen) en myeline dat de axonen (zenuwceluitlopers) bekleedt. Behalve de cortex cerebri (schors), behoren ook de dieper gelegen structuren, de basale ganglia, de hippocampus en thalamus tot de grijze stof.

Kort na sluiting van de tubus neuralis (neurale buis) bestaat deze aan craniale zijde uit: prosencephalon (voorhersenen), mesencephalon (middenhersenen) en rhombencephalon (achterhersenen) (figuur 8.5).

Figuur 8.5 Schematische weergave van de ontwikkeling van de hersenen tijdens de embryonale ontwikkeling. Verdere toelichting is opgenomen in de bijbehorende tekst.

Ongeveer 5 weken na de bevruchting splitst het prosencephalon zich in het telencephalon en het diëncephalon. Uit het telencephalon groeien twee ‘blaasvormige’ structuren, die de primitieve cerebrale hemisferen vormen. Het diëncephalon vormt de basis voor de verdere ontwikkeling van de thalami (gelegen aan beide zijden van de derde ventrikel, bestaande uit een complex van kernen die schakelstations zijn voor bijna alle afferente banen en aansluiting geven op efferente banen), hypothalami en hypofyse (tabel 8.1). Uit het diëncephalon groeien ook de oogblaasjes. Het rhombencephalon splitst in het craniaal gelegen metencephalon en het caudale myelencephalon. Het lumen van de tubus neuralis verwijdt zich in alle genoemde hersendelen tot primitieve ventrikels, die de voorlopers vormen van het definitieve ventrikelsysteem in het centrale zenuwstelsel. De primitieve ventrikels in het telencephalon groeien uit tot de laterale ventrikels van de cerebrale hemisferen, de ventrikel in het diëncephalon wordt de derde ventrikel en uit de ventrikel in het mesencephalon ontstaat de aquaductus Sylvii. De ventrikel in het rhombencephalon wordt de vierde ventrikel.

Uit het metencephalon ontstaan de cerebellaire hemisferen en de pons (brug), die de verbinding hiertussen vormt. Het myelencephalon vormt de voorloper van de medulla oblongata.

Tabel 8.1 Embryonale herkomst van volwassen hersenstructuren (ontleend aan Larsen JW. Human Embryology. Derde druk. Philadelphia PA, Churchill Livingstone, 2001 en link).
Vroeg embryonale fase	Laat embryonale fase	Volwassene
Prosencephalon	Telencephalon	Cerebrale hemisferen Basale kernen (striatum: nucleus caudatus en putamen) Hippocampus
	Diëncephalon	Thalamus Hypothalamus Hypofyse Basale kernen (globus pallidus; verplaatst later naar telencephalon) Ogen
Mesencephalon		Colliculi (inferior en superior) Substantia nigra
Rhombencephalon	Metencephalon	Cerebellum Pons
Rhombencephalon	Myelencephalon	Medulla oblongata

8.4.1 Neuroepitheel van het telencephalon

De structuur van de wand van de cerebrale hemisferen die de laterale ventrikels omgeven, komt aanvankelijk overeen met die van de tubus neuralis. Deze wand bestaat uit lagen neuroepitheliale cellen. Door een proces van proliferatie, migratie en differentiatie ontstaat de cortex cerebri. De details van dit proces zijn nog niet volledig opgehelderd, maar in grote lijnen vindt het volgende plaats.

Neuroepitheliale cellen kunnen zich in verschillende celtypen differentiëren: neuroblasten, gliablasten en ependymcellen (figuur 8.6).

Figuur 8.6 Herkomst van de verschillende typen hersencellen (ontleend aan Larsen JW. Human Embryology. Derde druk. Philadelphia PA, Churchill Livingstone, 2001 en Sabogal-Guáqueta AM et al., Prog Neurobiol, 2020).

8.4.2 Neuroblasten

In het gebied grenzend aan het ventrikel, de ventriculaire zone, ontstaan neuroblasten uit de neuroepitheliale cellen (figuur 8.7). De proliferatie van neuroblasten vindt voornamelijk plaats tussen week 10 en 20 van de foetale periode. De neuroblasten vormen lange vezels, die uit de ventriculaire zone groeien en een dunne oppervlakte laag vormen: de ‘voorplaat’. Vanuit de ventriculaire zone migreren geleidelijk neuroblasten in de richting van de ‘voorplaat’. Deze nieuw aangekomen neuroblasten splitsen de ‘ voorplaat’ in de marginale zone (aan de buitenkant) en de subplaat, en vormen de corticale plaat. Tussen de subplaat en de ventriculaire zone ontstaat de intermediaire zone (vide infra). Waarschijnlijk verloopt het migratieproces van de neuroblasten naar de corticale plaat niet rechtstreeks. De neuroblasten migreren eerst naar een regio tussen de ventriculaire en intermediaire zones, de subventriculaire zone, migreren dan terug naar de ventriculaire zone, om ten slotte door de intermediaire zone naar de corticale plaat te migreren. In de corticale plaat worden de neuroblasten in lagen gerangschikt. De eerst aangekomen laag neuroblasten komt het meest centraal te liggen. Elke volgende laag neuroblasten komt daar ’bovenop’ te liggen. Dus de lagen van de corticale plaat worden van binnen naar buiten aangelegd. In totaal bestaat de cortex uit de corticale plaat en de subplaat met daarin zes lagen van neuroblasten, die rijpen tot neuronen. Neuronen uit de subplaat vormen dendrieten met veel vertakkingen, die synapsen vormen met afferente banen van de thalamus. Ook vormen neuronen uit de subplaat axonen, die synapsen vormen met de bovenliggende corticale gebieden. De neuronen in de subplaat zijn (tijdelijk) belangrijke schakelstations tussen de thalamus en de cortex. De activiteit van de subplaat bereikt zijn maximum tussen week 22 en 34 van de foetale periode. Aan het einde van het derde trimester neemt door apoptose (geprogrammeerde celdood) de activiteit van de subplaat af. Dit proces gaat door tot ongeveer 6 maanden na de geboorte. Vanaf 26-28 weken neemt het volume van de corticale grijze stof lineair toe.

Figuur 8.7 Neuronale migratie en corticale ontwikkeling tijdens de foetale periode. Verdere toelichting is opgenomen in de bijbehorende tekst (ontleend aan Bielas S, Higginbotham H, Koizumi H, Tanaka T, Gleeson JG. Cortical neuronal migration mutants suggest separate but intersecting pathways. Annu Rev Cell Dev Biol 2004;20:593618.)

Het oppervlak van het cerebrum is aanvankelijk glad (figuur 8.8). Door de ontwikkeling van de cerebrale cortex vanaf 26 weken ontstaat de gyrering (windingen). Het oppervlak ondergaat hierdoor in het laatste trimester van de foetale periode een enorme vergroting en daarmee verandert het uiterlijk.

Figuur 8.8 Schematische weergave van de gyrering van de hersenen tijdens de foetale ontwikkeling.

8.4.3 Gliablasten

Wanneer de proliferatie van neuroblasten ten einde loopt, begint de proliferatie van gliablasten en oligodendroglia progenitors (voorlopers) uit de neuropepitheliale cellen in de ventriculaire zone.

Axonen van de neuronen worden bekleed met myeline om de prikkelgeleiding goed te laten verlopen. Myeline bestaat uit myeline basic proteine en lipiden. Het myelinisatieproces begint in het tweede trimester van de foetale periode en eindigt op volwassen leeftijd. Myelinisatie vindt echter niet in alle delen van de hersenen op het zelfde moment plaats. Het proces begint met de proliferatie van oligodendroglia, die langs de axonen komen te liggen.

De ontwikkeling van oligodendroglia geschiedt in vier stappen. De oligodendrogliale progenitors (voorlopers) ontstaan in de ventriculaire zone in het tweede deel van de foetale periode en de eerste maanden na de geboorte. Van daaruit migreren ze naar de intermediaire zone, waar ze de volgende differentiatiestappen doorlopen: preoligodendrocyten, immature oligodendroglia en uiteindelijk ontstaan rijpe oligodendroglia. Dit laatste celtype is in staat om myeline te vormen. Het plasmamembraan van de oligodendroglia wikkelt zich als een myelineschede om de axonen.

De myelinisatie van het centrale zenuwstelsel begint aan het einde van de foetale periode. In de hersenstam en het cerebellum wordt de eerste myeline gezien. Het proces in het centraal zenuwstelsel kan als volgt worden beschreven: eerst worden de proximaal gelegen banen gemyeliniseerd en pas later de distale banen. De sensorische banen worden eerder gemyeliniseerd dan de motorische banen, de centrale delen eerder dan de perifere delen en de occipitale delen vóór de frontotemporale delen. Ondanks dat het myelinisatieproces zich voortzet tot in de volwassenheid, vindt het proces voornamelijk plaats in het eerste jaar na de geboorte.

Uit de intermediaire laag van het cerebrum verdwijnen tijdens de corticale ontwikkeling de meeste neuronen. Deze laag gaat de witte stof van het cerebrum vormen.

8.4.4 Ependymcellen

Op de plaats waar het neuroepitheel van de primitieve cerebrale hemisferen vastzit aan het diëncephalon, blijft de wand dun; er worden geen neuroblasten en gliablasten gevormd, maar er ontstaat een enkele laag van ependymcellen, die bedekt worden met vasculair mesenchym. Deze structuren tezamen vormen de plexus choroideus van de laterale ventrikels. Ook de dakplaat van het diëncephalon bestaat uit een laag ependymcellen, die op gelijke wijze is bedekt en daarmee de plexus choroideus van de derde ventrikel vormt. In de plexus choroideus wordt de liquor cerebrospinalis (hersenvocht) geproduceerd, dat de ventrikels en de ruimte om de hersenen van vocht voorziet.

Literatuur

Sadler TW. Langman’s Medical Embryology. Elfde druk. Philadelphia PA, Lippincott Williams & Wilkins (2010).
Larsen JW. Human Embryology. Derde druk. Philadelphia PA, Churchill Livingstone (2001).
Fanaroff AA, Martin RJ. Neonatal-Perinatal Medicine. Disease of the fetus and infant. Negende druk. Elsevier-Health Sciences Division (2011).
Volpe JJ, Neurology of the Newborn. Vijfde druk. Elsevier-Health Sciences Division (2008).
Bielas S, Higginbotham H, Koizumi H, Tanaka T, Gleeson JG. Cortical neuronal migration mutants suggest separate but intersecting pathways. Annu Rev Cell Dev Biol 20, 593-618 (2004).
Brainkart. Subdivision of diencephalon's structure [Internet]. Available from: https://www.brainkart.com/article/Subdivision-of-Diencephalon-s-Structure_14831/ [accessed 29-9-2021].
Sabogal-Guáqueta AM, Marmolejo-Garza A, Passos de Pádua V, Eggen B, Boddeke E, Dolga AM. Microglia alterations in neurodegenerative diseases and their modeling with human induced pluripotent stem cell and other platforms. Prog Neurobiol 190, 101805 (2020)

9. Geboorte

Auteur: Prof. dr. Margot van Eck van der Sluijs-van de Bor

In de voorgaande hoofdstukken is de ontwikkeling van een embryo en foetus besproken. In dit hoofdstuk wordt de geboorte van een kind beschreven. De volgende onderwerpen komen aan bod:

de organisatie van de zorg voor de zwangere vrouw
de prevalentie van zwangerschapsduur bij geboorte
de prevalentie van liggingsposities bij geboorte
de normale partus (baring)

In de verloskundige praktijk wordt de zwangerschapsduur bepaald op basis van de eerste dag van de laatste menstruatie (ongeveer 2 weken voor de conceptie).

9.1 Verloskundige zorg

De verloskundige zorg wordt in Nederland verleend door verloskundigen en gynaecologen. Vroeger werden zwangerschappen en partus ook door huisartsen begeleid, maar dit gebeurt nauwelijks meer. In de regel bezoekt een vrouw, die vermoedt zwanger te zijn, een verloskundige voor het eerst in de tweede helft van het eerste trimester. Indien de zwangerschap zonder complicaties verloopt, zal de verloskundige uiteindelijk de partus begeleiden (eerste lijn). Deze kan plaatsvinden ten huize van de zwangere, vrijwillig poliklinisch in het ziekenhuis, of in een geboortecentrum. In Nederland bestaat de unieke situatie dat ongeveer 15% van de kinderen thuis wordt geboren. Daarnaast zijn ruim 10% van de geboortes met de verloskundige in het ziekenhuis (poliklinische bevalling dan wel geboortecentrum) (Perined Kerncijfers Nederlandse Geboortezorg 2020). Geboortecentra maken een snelle opmars als keuzeplaats om te bevallen.

Wanneer er tijdens de zwangerschap complicaties optreden, verwijst de verloskundige de zwangere vrouw naar de gynaecoloog (tweede lijn). Indien de complicaties hersteld zijn, kan de zwangere vrouw terugverwezen worden naar de verloskundige, maar veelal begeleidt de gynaecoloog de rest van de zwangerschap en vindt de partus in het ziekenhuis plaats. Ten tijde van de zwangerschap, of vlak voor de partus wordt meer dan 80% van de zwangeren doorverwezen naar de gynaecoloog (Perined Kerncijfers Nederlandse Geboortezorg 2020). De redenen voor verwijzing naar de gynaecoloog zijn onder andere meerlingzwangerschap, afwijkende ligging van het kind, dreigende vroeggeboorte, ziekte van de moeder (bijvoorbeeld diabetes mellitus, hypertensie) of afwijkingen aan de foetus (groeivertraging, geconstateerde aangeboren afwijkingen). Indien er een hoog risico aanwezig is op ernstige complicaties voor moeder en/of kind vindt verdere doorverwijzing plaats naar één van de tien gespecialiseerde perinatologische centra in Nederland (derde lijn). Eén van de meest voorkomende redenen is dreigende geboorte na een zwangerschapsduur van minder dan 30 weken.

In Nederland wordt bijna 90% van de éénlingen geboren na een zwangerschapsduur tussen de 37.0 en 41.6 weken (à terme), ruim 6% na een zwangerschapsduur tussen de 22 en 36.6 weken (preterm), en bijna 4% na een zwangerschapsduur van meer dan 42.0 weken (postterm of serotien). Meerlingen worden vaker ‘te vroeg’ geboren: ruim 50% wordt geboren na een zwangerschapsduur van minder dan 37 weken.

De wijze waarop de foetus zich voor de partus presenteert, bepaalt mede de plaats van de partus. De foetus kan zich op drie manieren presenteren: hoofdligging, stuitligging en dwarsligging (figuur 9.1).

Van de éénlingen presenteert bijna 94% zich in hoofdligging, ruim 4% in stuitligging, en 0.6% in dwarsligging. In een enkel geval is de ligging niet bekend. Van de meerlingen presenteert slechts 68% zich in hoofdligging, 27% in stuitligging en ligt 5% dwars.

De partus van een foetus in hoofdligging kan in principe langs de ‘normale weg’ (via de vagina) geschieden. Een foetus die dwars voor de uitgang van de uterus ligt, kan niet per vaginam worden geboren. Een sectio caesarea (keizersnede; operatieve baring) is in deze situaties nodig. Tegenwoordig wordt er de voorkeur aan gegeven om een foetus in stuitligging ook door middel van een sectio caesarea geboren te laten worden, alhoewel de discussie onder Nederlandse gynaecologen hierover nog niet is gesloten.

In dit hoofdstuk wordt de partus van een foetus (éénling) in hoofdligging nader besproken. De baring komt doorgaans na een zwangerschapsduur van minimaal 37.0 en maximaal 41.6 weken spontaan op gang. De latente fase duurt ongeveer 10 uur en de actieve fase 7-12 uur. De gemiddelde uitdrijvingsduur van de foetus is bij primiparae (eerstbarenden) en multiparae (meerbarenden, zij die al eerder een kind hebben gebaard) respectievelijk 60 en 30 minuten.

Het blijft tot nu toe onopgehelderd hoe het baringsproces op gang komt. Er zijn onderzoekers die ervan uitgaan dat het een interactie is van verschillende factoren, die afkomstig zijn uit de placenta, de uterus, de vliezen en de foetus. Andere onderzoekers geven echter aan dat het alleen de foetus is die bepaalt wanneer de baring op gang komt.

Figuur 9.1 Posities van de foetus aan het begin van de partus.

9.2 Partus

De partus kan zich door verschillende symptomen aankondigen: weeën, ‘tekenen’ (verlies van met bloed gemengd cervixslijm), breken van de vliezen (die bestaan uit amnion, chorion laeve en decidua parietalis) en ontsluiting van de cervix. Het ‘tekenen’ en het breken van de vliezen ontgaan de zwangere vrouw doorgaans niet. Het begin van de weeën en zeker de ontsluiting kunnen echter wel onopgemerkt blijven.

De volgorde waarin de normale partus verloopt is:

weeënactiviteit
ontsluiting van de cervix
uitdrijving van de foetus
nageboorte.

De vliezen kunnen op verschillende momenten tijdens de baring breken. Soms gebeurt dit al voor dat de weeën ontstaan, maar meestal geschiedt dit tijdens of aan het einde van de ontsluiting. Het komt ook voor dat de vliezen nog intact zijn bij de geboorte van het kind. Dit wordt in de volksmond ‘met de helm op geboren worden’ genoemd.

9.3 De oorsprong van weeënactiviteit

Een wee is een uitroep van smart of pijn. De heftige pijnen van een barende vrouw door de sterke contracties van het myometrium worden daarom weeën genoemd. In de verloskunde wordt het begrip wee echter niet meer gebruikt om de pijn, maar om de contracties aan te duiden.

Het myometrium bestaat uit glad spierweefsel. Het kenmerk van gladde spiercellen is dat zij in staat zijn om zich (in alle richtingen) zeer sterk te verkorten. De interactie van de spierceleiwitten myosine en actine speelt daarbij een belangrijke rol. Door fosforylering van myosine wordt ATP omgezet in ADP. Hierbij komt energie vrij voor de samentrekking van de spiercellen. Dit is een proces dat afhankelijk is van calcium. Om het contraheren van alle spiercellen van het myometrium gelijktijdig te laten verlopen, moet er een goede communicatie tussen de spiercellen zijn. Dit wordt mogelijk gemaakt door ‘gap junctions’, verbindingen met een lage elektrische weerstand, die een verhoogde doorlaatbaarheid voor ionen en electrolyten hebben. Het aantal gap junctions wordt gereguleerd door o.a. oestradiol en progesteron. Oestradiol vermeerdert en progesteron vermindert het aantal junctions. Door de toenemende productie van progesteron gedurende de zwangerschap blijft het myometrium gedurende de zwangerschap rustig; er vinden geen sterke contracties plaats. Aan het einde van de zwangerschap neemt de productie van progesteron af en die van oestrogenen toe. De rek van de uterus die onstaat door toename in grootte van de foetus en de stijgende hoeveelheid oestrogenen stimuleren de spiercellen van het myometrium om te contraheren, waardoor de weeën op gang komen.

9.4 Het baringskanaal

Tijdens de baring passeert de foetus het baringskanaal. Het baringskanaal bestaat uit twee delen:

Het weke deel, dat gevormd wordt door het onderste uterussegment, de cervix uteri (baarmoederhals) en de vagina, die omgeven zijn door spieren en bindweefsel van de bekkenbodem, vulva (uitwendige schaamdelen) en perineum.
Het benige deel dat het weke deel omvat, bestaande uit de bekkeningang, bekkenholte en uitgang van het kleine bekken.

Het baringskanaal vormt een ‘buis’ vanaf de bekkeningang tot aan de bekkenuitgang, die een hoek van 90 graden maakt. De bekkeningang heeft een dwarse ovale vorm, terwijl de bekkenuitgang een voorachterwaartse ovale vorm heeft (figuur 9.2).

Figuur 9.2 Uitdrijving van de foetus in hoofdligging: (A) verstrijking en ontsluiting van de cervix (in grijs weergegeven); (B) bekkenmaten en inwendige spiraal; (C) uitwendige spildraai. Verdere toelichting is opgenomen in de bijbehorende tekst (ontleend aan Heineman MJ, Bleker Op, Evers JLH, Heintz APM uitwendige spildraai (red). Obstetrie en Gynaecologie. De voortplanting van de mens. Vijfde druk. Maarssen, Elsevier, 2007).

9.5 Ontsluiting van de cervix

De verandering in de cervix wordt ontsluiting genoemd. De cervix is tijdens de zwangerschap stevig gesloten om een voortijdige baring te voorkomen (figuur 9.2).

Om aan het einde van de zwangerschap passage van de foetus mogelijk te maken, zal de cervix van vorm moeten veranderen (verstrijken, figuur 9.2 A) en zich moeten openen. Volkomen ontsluiting wordt bereikt wanneer de cervixwand niet meer te voelen is bij inwendig onderzoek. De opening is dan ongeveer 10 centimeter in diameter. Dit wordt echter alleen bereikt wanneer er voldoende druk door de vochtblaas (bij staande {nog niet gebroken} vliezen) of door het voorliggend deel van de foetus (meestal het hoofd) op de ontsluitingsrand van de cervix wordt uitgeoefend. Bij primiparae voltrekt de ontsluiting zich in twee fasen. Eerst vindt verstrijking van de cervix plaats, gevolgd door opening van de cervix. Bij multiparae verlopen deze processen doorgaans tegelijkertijd.

De ontsluiting vindt plaats onder invloed van oxytocine en prostaglandinen. De oestrogenen die in de placenta worden geproduceerd stimuleren de hypofyse achterkwab (van de moeder) tot productie van oxytocine, waardoor de productie van prostaglandinen in het myometrium op gang komt. Deze productie wordt mede gestimuleerd door overrekking van myometrium onder invloed van de toenemende grootte van de foetus.

9.6 Uitdrijving van de foetus

Aan het einde van de zwangerschap neemt de foetus doorgaans zijn/haar definitieve baringspositie in. Bij primiparae kan het voorliggend deel (meestal het hoofd) reeds enkele weken voor de uiteindelijke baring al stevig in de ingang van het baringskanaal zijn ingedaald. Bij multiparae treedt de indaling van het voorliggend deel vaak later op, soms zelfs pas vlak voor de baring. Hierdoor kan de foetus zelfs tot kort voor de geboorte nog van positie veranderen. Voor een foetus die in stuitligging ligt, kan deze uiteindelijke positiewisseling dus gunstig zijn.

De echte uitdrijving begint op het moment dat de cervix volkomen is ontsloten, er zeer frequente weeën zijn en de moeder enorme persdrang heeft. Pas dan kan/mag de moeder gaan persen.

Tijdens de uitdrijving wordt de foetus steeds verder in het baringskanaal gestuwd. Door de weeën en het persen van de moeder kan de doorbloeding van de uterus en daarmee de placenta ongunstig worden beïnvloed. Dit betekent dat de zuurstofvoorziening van de foetus gevaar loopt. Doordat tijdens de contracties eerst de uteroplacentaire venae en pas later de arteriae worden dichtgedrukt, blijven de intervilleuze ruimten in de placenta echter ruim gevuld met zuurstofrijk bloed van de moeder. Daardoor loopt de zuurstofvoorziening slechts weinig gevaar. Bovendien is de foetus goed in staat, als het nodig is, extra zuurstof te onttrekken aan het arteriële bloed. Dit kan uiteraard niet ongelimiteerd gebeuren. Wanneer de zuurstofvoorziening tekortschiet zal de hartfrequentie van de foetus gaan dalen. Dit betekent dat, wanneer er geen spontaan herstel optreedt, medisch ingrijpen in het baringsproces noodzakelijk is.

Bij de normale baring ligt de foetus in de lengterichting van het baringskanaal. Het hoofd ligt iets naar voren gebogen ten opzichte van de romp, waardoor het achterhoofd het voorliggend deel is, men spreekt dan van achterhoofdsligging. Bij passage door het baringskanaal zijn enerzijds de vorm en grootte van het moederlijke bekken en anderzijds de grootte van de foetus (in het bijzonder van het hoofd) bepalend voor de beweging die de foetus moet maken (figuur 9.2 A). De schedel van de foetus bestaat uit beenderen die nog niet met elkaar zijn vergroeid en die ten opzichte van elkaar kunnen bewegen. Dit is nodig om op goede wijze het baringskanaal te passeren.

De zijwaartse diameter van de ingang van het bekken is groter dan de voorachterwaartse of diagonale. Het voorliggend deel van de foetus (doorgaans het achterhoofd) zal daarom in zijwaartse positie het bekken indalen. Maar door de vorm van de uitgang van het bekken moet het voorliggend deel van de foetus in een voorachterwaartse positie komen te liggen. Om goed door het baringskanaal te glijden, moet het hoofd van de foetus dus van positie veranderen ten opzichte van de romp. Dit wordt de inwendige spildraai genoemd.

9.7 Inwendige spildraai

De inwendige spildraai komt tot stand omdat de weeën de foetus verder in het baringskanaal drukken. De vorm van het benige deel en de weerstand van het weke deel van het kanaal sturen het hoofd in een bepaalde richting. Bij een normale baring waarbij het hoofd ten opzichte van de romp iets naar voren gebogen ligt (in flexie), zal de nek het meest buigbaar zijn. Dit betekent dat bij het binnengaan van de bekkeningang het hoofd meer in flexie komt te liggen. Hierbij komt de lengterichting van het hoofd (de grootste diameter van de foetale schedel) in de zijwaartse diameter van de bekkeningang (immers de grootste diameter, vide supra) te liggen (figuur 9.2 A en B). Door de vorm van de bekkenuitgang wordt het hoofd gedwongen verder door te draaien, zodat nu de lengterichting van het hoofd in de voorachterwaartse diameter van de bekkenuitgang ligt. Het kind wordt geboren met de neus in de richting van de anus van de moeder.

9.8 Uitwendige spildraai

Zodra het kind geboren is, zal het hoofd terugdraaien in de normale positie. Bij de uitwendige spildraai draait het achterhoofd terug naar de rug (figuur 9.2 C). De begeleider van de baring omvat nu het hoofd van het kind en beweegt het voorzichtig in de richting van de rug van de moeder. Bij een volgende perswee komt de voorste schouder onder de symfyse tevoorschijn en wordt geboren. Vervolgens zal de begeleider het hoofd in de richting van de buik van de moeder bewegen en wordt de andere schouder geboren. Het kind wordt (vanuit de rug) onder de oksels gepakt en de rest van het lichaam van het kind wordt verder ontwikkeld in een vloeiende beweging richting de buik van de moeder. Meestal wordt het kind op de buik van de moeder gelegd. Daarna wordt de navelstreng afgeklemd met twee klemmen en vervolgens wordt de navelstreng tussen de klemmen doorgeknipt (vaak door de vader). Indien het gewenst is dat het kind na de geboorte nog extra bloed uit de placenta ontvangt, wordt het kind niet direct op de buik van de moeder gelegd, maar enkele minuten op of onder het niveau van de vulva gehouden, zodat er tientallen milliliters bloed van de placenta naar het kind kunnen stromen.

De duur van de uitdrijving wordt bepaald door een aantal factoren: de uitdrijvende kracht, de weerstand in het baringskanaal, en de grootte en ligging van de foetus.

De uitdrijvende kracht is afhankelijk van de kracht en frequentie van de weeën en van de perskracht van de moeder. Wanneer een primipara en een multipara meer dan respectievelijk 2 en 1 uur aan het persen zijn, kan niet meer verwacht worden dat de baring spontaan zal eindigen. De kans op complicaties bij de foetus en moeder nemen toe. Medische interventie in de vorm van een kunstverlossing is dan doorgaans noodzakelijk om de baring sneller te beëindigen.

9.9 Nageboorte

Na de geboorte van het kind wordt de geboorte van de placenta afgewacht. Enkele minuten na de geboorte contraheert de uterus nogmaals. De placenta heeft de uterus losgelaten en kan geboren worden. De moeder zal dan nog éénmaal moeten persen. De placenta en het restant van de vliezen komen dan naar buiten. De placenta wordt geïnspecteerd om te zien of deze compleet is en of er geen afwijkingen (bloedingen, infarcten) te zien zijn die duiden op een gestoorde placentafunctie. In de navelstreng wordt het aantal bloedvaten geteld (normaal twee arteriae en één vena; soms zijn er slechts één arteria en één vena aanwezig).

Literatuur

Heineman MJ, Bleker OP, Evers JLH, Heintz APM (red.), Obstetrie en Gynaecologie.
De voortplanting van de mens. Vijfde druk. Maarssen, Elsevier (2007).
Martini FH, Fundamentals of Anatomy & Physiology. Achtste druk. San Francisco, Pearson Benjamin Cummings (2009).
Perinatale Zorg in Nederland 2008. Bilthoven: Stichting Perinatale Registratie Nederland. ISBN 9789080966680.

10. Postnatale adaptatie

Auteur: Prof. dr. Margot van Eck van der Sluijs-van de Bor

Na de geboorte treedt er verandering op in veel functies van het lichaam. De placenta verdwijnt als orgaan voor gaswisseling, nutriëntentoevoer, afvoer van afvalstoffen en hormoonproductie. Deze taken moeten worden overgenomen door de pasgeborene, sommige zelfs binnen enkele seconden tot minuten na de geboorte (bijvoorbeeld de ademhaling).

In dit hoofdstuk zullen de veranderingen in de volgende functies worden beschreven:

de gaswisseling
de circulatie (bloedsomloop)
energiehuishouding
bilirubinestofwisseling.

Het geboorteproces en de verandering van omgeving (van een warme uterus naar een koude buitenwereld) wordt door de foetus/het kind als zeer stressvol ervaren. Hierdoor zal de productie van het ‘stresshormoon’ dopamine door de foetus/het kind tijdens het baringsproces flink toenemen. Dopamine behoort tot de catecholamines, ook wel stresshormonen genoemd. Onder invloed van dopamine neemt de productie van de andere catecholamines, adrenaline en noradrenaline, in het merg van de bijnier toe. Deze toename van de catecholamines speelt een belangrijke rol bij het goed laten verlopen van de fysiologische (functionele) veranderingsprocessen onmiddellijk na de geboorte, omdat hierdoor de ademhaling wordt gestimuleerd, de bloeddruk verhoogd en glucose uit de weefsels gemobiliseerd, zodat de bloedsuikerspiegel op niveau blijft (vide infra).

10.1 Maat voor vitaliteit

Er treden dus veel fysiologische veranderingen op in de eerste minuten na de geboorte. Om een goed beeld te krijgen van dit verloop en daarmee van de vitaliteit van de pasgeborene, heeft de Amerikaanse anesthesiste Virginia Apgar een scoringssyteem ontwikkeld waarmee de vitaliteit van de pasgeborene kan worden bepaald. Zij heeft deze score in de jaren 50 van de twintigste eeuw gepubliceerd en tot op heden wordt deze score nog dagelijks door verloskundigen en gynaecologen wereldwijd gebruikt.

De score omvat vijf criteria: hartfrequentie, ademhaling, spiertonus, reactie op prikkels, en kleur. Aan ieder van deze criteria kunnen punten worden toegekend afhankelijk van de conditie (zie tabel 10.1). De maximumscore is 10. De Apgarscore kan meerdere keren na de geboorte worden bepaald. De meest gebruikte momenten zijn respectievelijk 1, 5 en 10 minuten na de geboorte. De Apgarscore na vijf minuten is de meest gebruikte en vormt de beste weergave voor vitaliteit van de pasgeborene. Een Apgarscore van minder dan 7 na vijf minuten betekent dat het kind minder vitaal is en dat een aantal vitale functies bedreigd zijn.

Tabel 10.1 Maat voor vitaliteit onmiddellijk na de geboorte: Apgarscore per tijdsmoment in minuten (min). Verdere toelichting is opgenomen in de bijbehorende tekst.
Criterium	Score 0	Score 1	Score 2	1 min	5 min	10 min
hartfrequentie	afwezig	< 100/min	> 100/min
ademhaling	afwezig	onregelmatig	goed door huilen
spiertonus	slap	matig	goed
reactie op prikkels	geen	enige beweging	huilen
kleur	blauw of bleek	lichaam roze, extremiteiten blauw	geheel roze
Totale score

10.2 Veranderingen in bloedgaswisseling

Voor de geboorte vindt de bloedgaswisseling plaats in de placenta. Nu de placentafunctie is verdwenen, zullen de longen van het kind de bloedgaswisselingsfunctie moeten gaan overnemen. Echter, de longen zijn tijdens het verblijf in de baarmoeder gevuld met vocht. In deze toestand zijn zij niet in staat om een goede gaswisseling te bewerkstelligen. Maar tijdens het geboorteproces zal bij passage door het baringskanaal (en in mindere mate ook bij de manipulatie tijdens geboorte door middel van een keizersnede) een redelijke hoeveelheid vocht uit de longen worden geperst, omdat de thorax (borstkas) wordt ingedrukt. De druk op de thorax zal na de uitdrijving verdwijnen en de luchtweg vult zich dan met lucht (figuur 10.1).

Niet al het vocht is onmiddellijk uit de longen verdwenen. Wanneer het kind na de geboorte gaat huilen en hierbij diep inademt zal er meer lucht in de longen worden gezogen. Dit proces wordt mede gestimuleerd door de hoge catecholaminespiegels in het bloed. Het resterende vocht wordt als een dunne vloeistoffilm over het oppervlakte van de distale luchtwegen (bronchioli respiratorii en alveoli) verspreid en kan daardoor makkelijk worden geresorbeerd door de capillairen die deze structuren omringen. Het is nu mogelijk om een goede gaswisseling te realiseren, mits de doorbloeding van de longen optimaal is (vide infra). Het hier beschreven proces voltrekt zich in korte tijd (enkele minuten). Dit is ook de fase waarin de pasgeborene mooi roze kleurt (o.a. door een goede oxygenatie van het bloed).

Figuur 10.1 Veranderingen in de longinhoud tijdens en direct na de geboorte. Tijdens de foetale periode zijn de longen gevuld met vocht (A). Tijdens passage door het baringskanaal wordt er druk op de thoraxwand uitgeoefend waardoor vocht naar buiten wordt geperst (B). Na de geboorte zal het resterende vocht snel uit de longen worden geklaard, zodat de pasgeborene via de longen een goede bloedgaswisseling kan realiseren.

10.3 Veranderingen in circulatie

Voor een goede gaswisseling en aanvoer van zuurstof en nutriënten naar weefsels en organen én afvoer van koolzuurgas en afvalstoffen uit de weefsels en organen is een goede circulatie noodzakelijk.

Zoals eerder is vermeld, stroomt er tijdens de foetale periode weinig bloed door de longen, omdat de weerstand in het longvaatbed hoog is door de lage zuurstofspanning in de longarteriae. Omdat in deze fase de longen nog geen rol spelen bij de bloedgaswisseling is dit ook niet nodig. Echter, na de geboorte zal er voldoende bloed door de longen moeten stromen om een goede bloedgaswisseling te bereiken.

Om dit te bereiken voltrekken zich onmiddellijk na de geboorte twee processen in de circulatie:

verandering van stroomrichting
verandering van arteriële zuurstofspanning.

10.3.1 Verandering van stroomrichting

De aanvoer van (geoxygeneerd) veneus bloed uit de placenta verdwijnt (figuur 8.4). Hierdoor zal het veneuze systeem minder goed met bloed worden gevuld (de vena umbilicalis mondt immers uit in de vena cava inferior). De druk in het veneuze systeem neemt af. De afvoer van arterieel bloed naar de placenta door de arteriae umbilicales verdwijnt. Hierdoor blijft het arteriële systeem beter gevuld en neemt de arteriële bloeddruk toe. Bovendien stijgt de arteriële bloeddruk door de toegenomen catecholamineproductie rondom de geboorte.

Het gevolg van deze veranderingen is dat de druk in het rechteratrium van het hart afneemt en de druk in het linkeratrium toeneemt. Door deze drukveranderingen zal het foramen ovale, dat voor de geboorte open was om de bloedtoevoer uit de vena cava inferior grotendeels vanuit het rechteratrium naar het linkeratrium te laten stromen, nu sluiten. Door de sluiting van het foramen ovale worden de lichaams en longcirculaties nu bijna volledig gescheiden. De enige plaats waar deze circulaties nog een verbinding hebben, is ter hoogte van de ductus arteriosus (Botalli). De functionele sluiting van de ductus voltrekt zich vervolgens onder invloed van de stijging van de arteriële zuurstofspanning in de eerste uren tot dagen na de geboorte (vide infra).

10.3.2 Verandering van arteriële zuurstofspanning

Tijdens het verblijf in de uterus is de zuurstofspanning in het foetale arteriële bloed ongeveer 5 kPa (een situatie die te vergelijken is met de arteriële zuurstofspanning van een bergbeklimmer op de toppen van de Himalaya wanneer deze geen extra zuurstof krijgt toegediend). Na de geboorte zal als gevolg van de zuurstofspanning in de ingeademde lucht de arteriële zuurstofspanning in de lichaams en longcirculaties toenemen. Ten gevolge van de toename van de zuurstofspanning in de arteriae pulmonales zal de vaatweerstand van het longvaatbed afnemen door relaxatie van spieren in de vaatwanden (figuur 10.2) en zal de doorbloeding van de longen toenemen. Omdat er meer bloed door de longen gaat stromen, zal de uitwisseling van bloedgassen beter kunnen plaatsvinden. De opname van zuurstof en afgifte van koolzuurgas in de longen zijn immers afhankelijk van de hoeveelheid bloed die er per tijdseenheid doorstroomt.

De spierlaag in de wand van de ductus arteriosus (Botalli) is ook gevoelig voor de toegenomen zuurstofspanning in het arteriële bloed. In tegenstelling tot de spieren in het longvaatbed contraheert de spierlaag in de ductus arteriosus onder invloed van een stijging in de zuurstofspanning. Het gevolg hiervan is dat de ductus functioneel sluit. Er is nu een volledige scheiding van de lichaamsen longcirculaties opgetreden. De anatomische sluiting van de ductus vraagt meer tijd, maar dit proces is voor de hemodynamische veranderingen na de geboorte niet meer relevant.

Figuur 10.2 Weerstand in longvaatbed in relatie tot arteriële zuurstofspanning. Naarmate de zuurstofspanning lager is, wordt de weerstand van het longvaatbed hoger. Dit betekent dat er minder bloed door het longvaatbed zal stromen.

10.4 Verandering in energiehuishouding

Na de geboorte stopt de nutriëntentoevoer via de placenta. De pasgeborene is voor de vocht en nutriënteninname nu afhankelijk van het voedsel (melk) dat wordt aangeboden via de borst of fles. De tractus digestivus heeft echter tijdens de foetale periode geen rol gespeeld bij de opname van vocht en nutriënten. Daarmee is deze dus eigenlijk nog ‘ongeoefend’ om vocht en voedsel te verwerken. Inname van grote hoeveelheden (moeder)melk, de bron van vocht en nutriëntentoevoer voor het pasgeboren kind, onmiddellijk na de geboorte is dan ook niet gewenst. De productie van borstvoeding (moedermelk) komt na de geboorte geleidelijk op gang onder invloed van het hormoon oxytocine. In de eerste levensdagen zal de borstvoeding nog niet in voldoende mate worden geproduceerd om aan de vocht en nutriënteninname, die nodig zijn voor de energievoorziening, te voldoen (figuur 10.3).

Om een goede borstvoedingproductie te bewerkstelligen zal de pasgeborene kort na de geboorte aan de borst van de moeder worden gelegd om oxytocine en daarmee de moedermelkproductie te stimuleren. Na de geboorte is de zuigreflex, nodig om goed te kunnen zuigen en drinken, aanwezig.

Omdat in de eerste levensdagen nog onvoldoende exogene energie (m.n. koolhydraten) wordt aangeboden en het kind wel voor het uitvoeren van lichaamsfuncties (o.a. hersenen) koolhydraten nodig heeft, zal de endogene koolhydraatvoorraad worden aangesproken. In het laatste trimester van de foetale periode wordt glycogeen gestapeld, o.a. in de lever. Om de glucoseconcentratie in het bloed op peil te houden (en daarmee het glucoseaanbod aan o.a. de hersenen te garanderen), zal afhankelijk van de melkinname en koolhydraatbehoefte van de verschillende weefsels en organen, glycogeen uit de lever worden omgezet tot glucose, dat aan de bloedbaan wordt afgegeven. Indien er helemaal geen exogeen koolhydraataanbod is, zal de endogene koolhydraatvoorraad in 24 uur zijn uitgeput (figuur 10.3), met hypoglycaemie (te lage concentratie van glucose in het bloed) tot gevolg. In deze situatie is er o.a. onvoldoende glucose voor de hersenen beschikbaar: de brandstof voor het goed uitoefenen van hersencelfuncties is dan te beperkt of afwezig waardoor blijvende schade aan de hersenen ontstaat. Dit gevaar is aanwezig wanneer de melkproductie van de moeder onvoldoende op gang komt of het kind slechts een zeer beperkte glycogeenvoorraad heeft (bij kinderen die een te laag gewicht voor de zwangerschapsduur hebben). Waakzaamheid ten aanzien van het handhaven van een adequate glucoseconcentratie in het bloed is dus geboden in de eerste levensdagen.

Als de moeder geen borstvoeding wil geven, of als de borstvoeding onvoldoende op gang komt, is gehumaniseerde (op moedermelk gelijkende) kunstvoeding een goed alternatief voor het voeden van de pasgeborene.

Figuur 10.3 Foetale glycogeenvoorraad en moedermelkproductie in de eerste levensdagen. In het laatste trimester van de zwangerschap vindt glycogeenstapeling in de foetus plaats. Indien de pasgeborene geen voeding (met daarin glucose) krijgt aangeboden, zal de glycogeenvoorraad in 24 uur zijn uitgeput (stippellijn). De borstvoeding komt in de eerste dagen na de geboorte geleidelijk op gang. Het kan dus mogelijk zijn dat de pasgeboren in de eerste dagen na de geboorte onvoldoende glucose krijgt aangeboden. Waakzaamheid is noodzakelijk om schade aan de hersenen te voorkomen.

10.5 Verandering in stofwisseling

Tijdens de foetale periode konden afvalstoffen die zich in de foetus ophoopten als gevolg van een nog onrijpe functie van verschillende organen worden geklaard via de placenta. Na het verlies van de placenta als ‘klarend’ orgaan, is de pasgeborene aangewezen op de functionele rijpheid van zijn eigen organen. Veel organen zijn rondom de geboorte rijp genoeg om de functieeisen van het extrauteriene leven aan te kunnen. Een aantal andere organen rijpt onder de stressvolle gebeurtenissen van de geboorte in een hoger tempo, waardoor korte tijd na de geboorte ook aan de gestelde eisen wordt voldaan. Anderzijds kan het ook zo zijn dat er kort na de geboorte hogere eisen worden gesteld aan de functie van organen. Dit geldt bijvoorbeeld voor de bilirubinestofwisseling in de lever.

10.5.1 Bilirubinestofwisseling

Tijdens het intrauteriene leven is, zoals hierboven beschreven, de zuurstofspanning in het arteriële bloed lager dan tijdens het extrauteriene leven. Erythrocyten (rode bloedcellen) bestaan uit haemoglobine. Haemoglobine is opgebouwd uit vier moleculen haem. Aan ieder haemmolecuul kunnen zich twee zuurstofmoleculen binden. Dit is echter afhankelijk van de zuurstofspanning in het bloed. Daarom worden tijdens de foetale periode veel erythrocyten geproduceerd om de bindingskans en daarmee het transport van zuurstof naar de weefsels en organen zo groot mogelijk te maken. Na de geboorte stijgt de arteriële zuurstofspanning en zal de verzadiging met zuurstof van de haemmoleculen sneller plaatsvinden.

Er zijn dan minder erythrocyten nodig om de organen en weefsels van voldoende zuurstof te voorzien. De overmaat aan erythrocyten zal worden afgebroken. Bovendien hebben foetale erythrocyten een kortere levensduur dan volwassen erythrocyten, wat de afbraaksnelheid van erythrocyten nog meer verhoogt. Bij de afbraak van erythrocyten komt haemaglobine vrij. Dit valt vervolgens uiteen in haem dat verder wordt afgebroken tot bilirubine (figuur 10.4). In de lever wordt bilirubine geconjugeerd door het enzym glucuronyltransferase. Hierdoor ontstaat geconjugeerd bilirubine dat vanuit de lever in de gal wordt uitgescheiden en via de galgang en darm verder het lichaam verlaat. De activiteit van het enzym glucuronyltransferase is echter in de eerste dagen na de geboorte niet berekend op de verwerking van grote hoeveelheden bilirubine. De klaring van bilirubine loopt daarom vertraging op in deze periode. Bovendien is de darmfunctie in de eerste dagen ook nog niet optimaal waardoor er onvoldoende geconjugeerd bilirubine via de darm het lichaam kan verlaten. Dit geconjugeerde bilirubine valt dan in de darm weer uiteen en het ongeconjugeerde bilirubine wordt weer door de darmwand in de bloedbaan opgenomen. Het nog niet geconjugeerde bilirubine circuleert in de bloedbaan en als de concentratie te hoog wordt, stapelt het zich in vetbevattende structuren, zoals het onderhuidse vetweefsel, de sclerae van de ogen en bij hoge concentraties ook bij zeer vetrijke structuren (basale kernen) in de hersenen.

Het onderhuids gestapelde bilirubine en het bilirubine in de sclerae geven een gele verkleuring van de huid en het oogwit. Dit fenomeen wordt icterus neonatorum genoemd. Stapeling van bilirubine in de hersenen moet worden voorkomen, omdat dit blijvende zeer ernstige schade aan de hersenen kan veroorzaken (kernicterus). Daarom is het nodig om, als de bilirubinewaarden in het bloed een bepaalde kritische grens overschrijden, een behandeling te beginnen die gericht is op het verminderen van de bilirubineconcentratie in het bloed (en daarmee hersenen, onderhuids vetweefsel en sclerae). De meest eenvoudige vorm van therapie is de lichttherapie (fototherapie), waarbij het kind verpleegd wordt onder licht met een bepaalde golflengte (blauw licht), waardoor bilirubine in de huid wordt omgezet in bilirubine dat oplosbaar is in water en zo via bloed en urine kan worden uitgescheiden. Veelal is binnen een paar dagen de bilirubineconcentratie in het bloed genormaliseerd. Wanneer deze therapie niet effectief genoeg is, zal een meer ingrijpende behandeling nodig zijn zoals een wisseltransfusie, waarbij het kinderlijk bloed wordt vervangen door bloed van een donor. Dit is eigenlijk alleen nodig in extreme situaties waarbij er een zeer verhoogde afbraak van erythrocyten plaatsvindt ten gevolge van ernstige pathologie (bijvoorbeeld rhesusantagonisme).

Er wordt vanuit gegaan dat ongeveer een week na de geboorte de lever zo is gerijpt dat er voldoende activiteit van het enzym glucuronyltransferase is om het aanbod aan haem goed te kunnen verwerken. Wanneer er meer dan een week na de geboorte nog een icterus neonatorum bestaat, is er meestal een (ander) ziektebeeld in het spel dat een zeer verhoogde erythrocytenafbraak of een gestoorde leverfunctie veroorzaakt.

Figuur 10.4 Bilirubinestofwisseling. Bilirubine ontstaat door de afbraak van haemoglobine uit de erythrocyten. In de lever wordt bilirubine geconjugeerd onder invloed van het enzym glucuronyltransferase. In de eerste dagen na de geboorte is de activiteit van dit enzym nog onvoldoende om het grote aanbod aan bilirubine te conjugeren. Verdere toelichting is opgenomen in de bijbehorende tekst.

Literatuur

Fanaroff AA, Martin RJ. NeonatalPerinatal Medicine. Disease of the fetus and infant. Saint Louis, Mosby Year Book (2011).
Volpe JJ, Neurology of the Newborn. Vijfde druk. Philadelphia PA, WB Saunders (2008).
Van den Brande JL, DerksenLubsen G, Heymans HSA, Kollée LAA (red.). Leerboek Kindergeneeskunde. Utrecht, De Tijdstroom (2010).

11. Vroeggeboorte

Auteur: Prof. dr. Margot van Eck van der Sluijs-van de Bor

In het vorige hoofdstuk zijn de processen beschreven die plaatsvinden na de geboorte van een à terme pasgeborene. Er worden ook kinderen geboren na een zwangerschapsduur van minder dan 37 weken (gerekend vanaf de eerste dag van de laatste menstruatie). De aanpassing aan het extrauteriene leven is voor deze kinderen een nog moeilijker opgave dan voor à terme pasgeborenen. In dit hoofdstuk komen de volgende onderwerpen aanbod:

de incidentie van vroeggeboorte
de functionele rijping van organen die bepalend zijn voor overleving na vroeggeboorte
de lichamelijke en geestelijke ontwikkeling na vroeggeboorte
de grenzen van levensvatbaarheid na vroeggeboorte.

Kinderen die geboren worden na een zwangerschap van minder dan 37 weken, gerekend vanaf de eerste dag van de laatste menstruatie, zijn ‘te vroeg’ geboren. We spreken dan van vroeggeboorte of prematuritas. In Nederland wordt 7-8% van alle kinderen geboren na een zwangerschapsduur van minder dan 37 weken. Gelukkig wordt het merendeel van deze kinderen geboren na een zwangerschap van 32-37 weken. Er zijn echter ook kinderen die nog eerder geboren worden (ongeveer 1-2% van het totale aantal geboorten). We spreken dan van ‘zeer vroege geboorte’.

Dat er na vroeggeboorte meer problemen met de adaptatie aan het extrauteriene leven optreden ligt voor de hand. De functionele rijping van de verschillende organen is immers nog niet ver genoeg gevorderd om aan de eisen van het extrauteriene leven te voldoen. De ernst van deze aanpassingsproblemen is afhankelijk van de duur van de zwangerschap: hoe korter de zwangerschap, hoe groter de problemen. Niet alleen aanpassingsproblemen kunnen zich voordoen, maar als gevolg van deze problemen kan er ook schade (soms blijvend) aan weefsels en organen optreden.

In dit hoofdstuk zullen de aanpassingsproblemen als gevolg van onrijpheid van (vitale) organen na vroeggeboorte worden beschreven.

11.1 Longen

In hoofdstuk 8 is de longontwikkeling beschreven. Om een adequate bloedgaswisseling te realiseren na vroeggeboorte zijn de volgende factoren belangrijk: a) de oppervlakte (volume) van de luchtwegen waar bloedgaswisseling kan plaatsvinden, b) het contact tussen de capillairen en het gaswisselend deel van de longen, en c) de productie van de oppervlaktespanningsverlagende stof surfactant. Wanneer respectievelijk a) niet groot en b) niet nauw genoeg zijn, zal er ook met ondersteunende behandelingsmogelijkheden (bijvoorbeeld kunstmatige beademing) niet voldoende bloedgaswisseling via de longen mogelijk zijn.

Het probleem dat zich voordoet wanneer het gaswisselend deel van de longoppervlakte wel voldoende is en bovendien het contact tussen capillairen en de luchtweg nauw genoeg is, kunnen zich ten gevolge van een surfactanttekort toch ernstige ademhalingsproblemen ontwikkelen. Het gaswisselend deel (sacculi en bronchioli resporatorii) vallen dan tijdens de uitademing weer samen (collaberen) en bij een volgende ademteug moet er veel inspanning worden geleverd om lucht in de longen te zuigen. Het ziektebeeld dat ten gevolge van surfactanttekort ontstaat, wordt ook wel ‘Ademnood Syndroom’ of ‘Respiratory Distress Syndrome (RDS)’ genoemd.

De klinische verschijnselen van RDS zijn a) een versnelde ademhaling, b) forse intrekkingen van de ademhalingsspieren, en c) niet mooi roze van kleur. Omdat de longen zich niet goed ontplooien en daardoor de bloedgaswisseling niet optimaal verloopt, blijft de zuurstofspanning in het arteriële bloed (te) laag en kleurt de pasgeborene niet mooi roze. De pasgeborene zal proberen de oxygenatie van het arteriële bloed te verbeteren door sneller te gaan ademen. Bovendien moet veel kracht worden geleverd om lucht in de niet goed ontplooiende longen te zuigen. Vandaar dat de ademhalingsspieren enorm worden aangespannen.

De zeer geringe luchthoudendheid van de longen is goed waar te nemen op een Röntgenfoto (figuur 11.1). De mate van het surfactanttekort zal de ernst van de klinische verschijnselen bepalen. Dit betekent ook dat de ernst van de RDS groter is naarmate de zwangerschap korter heeft geduurd (figuur 8.3). De surfactantproductie neemt echter de eerste dagen na vroeggeboorte onder invloed van stresshormonen (corticosteroiden) snel toe. Er wordt al snel meer surfactant geproduceerd dan op grond van de ontwikkelingsduur te verwachten zou zijn. Dit is dan ook de reden waarom aan zwangere vrouwen die vroegtijdig dreigen te bevallen corticisteroiden worden toegediend. De aan de moeder toegediende corticosteroiden bereiken via de placenta ook de foetus. Als gevolg van de hogere corticosteroidconcentraties in het foetale bloed, neemt de productie van surfactant toe, zodat bij een eventuele vroeggeboorte surfactant groter is dan op basis van de zwangerschapsduur verwacht kan worden.

Wanneer een vroeggeborene toch ernstige ademhalingsproblemen heeft op basis van RDS, is het mogelijk exogeen surfactant toe te dienen in de trachea en de ademhaling te ondersteunen door continuous positive airway pressure (CPAP). Hierbij haalt het kind wel zelf adem, maar blijft er tijdens de uitademing een positieve druk bestaan zodat de longen beter ontplooid blijven. Als CPAP niet toereikend is om een goede gaswisseling te bewerkstelligen, kan overgegaan worden op kunstmatige beademing. Deze behandelingsmodaliteiten dienen ter overbrugging van de periode waarin het kind zelf voldoende surfactant gaat produceren.

Figuur 11.1 Röntgenfoto’s van de longen: (A) normale luchthoudende longen (B) respiratory distress syndrome (RDS).

11.2 Hersenen

Tijdens het derde trimester van de zwangerschap rijpt de cerebrale cortex in een hoog tempo (hoofdstuk 8). Wanneer een kind (ver) voor het einde van dit laatste zwangerschapstrimester wordt geboren, vindt deze rijping buiten de baarmoeder plaats onder omstandigheden die niet vergelijkbaar zijn met de intrauteriene situatie. De zuurstofspanning in het bloed wordt immers hoger. In geval van geboorte aan het begin van het derde trimester (of tegenwoordig soms ook wel aan het einde van het tweede trimester), heeft de pasgeborene vaak ernstige ademhalingsproblemen (zie hierboven), die een gestoorde bloedgaswisseling met zich mee kunnen brengen. Deze condities kunnen het metabolisme van de hersenen zodanig verstoren dat de (functionele) ontwikkeling verstoord wordt.

Daarnaast kunnen de hersenen als gevolg van de reeds genoemde ademhalingsproblemen (en ook van mogelijke bloeddrukproblemen) acute schade oplopen in de vorm van bloedingen en infarcten.

Hersenbloedingen in het gebied van de laterale ventrikels komen voor bij ongeveer 15% van de kinderen die geboren zijn na een zwangerschap van minder dan 30 weken. Deze bloedingen zijn het gevolg van een toegenomen arteriële bloedstroom naar de hersenen, veroorzaakt door een hoge koolzuurstofspanning in het bloed bij RDS.

Ook schommelingen in de arteriële bloeddruk en daarmee ook in de cerebrale arteriële circulatie zijn geassocieerd met het ontstaan van bloedingen. De fragiele capillairen in het (sub)ventriculaire gebied ontvangen derhalve relatief veel bloed en kunnen daardoor snel barsten, waardoor er een bloeding in het (sub)ventriculaire gebied optreedt. Als gevolg van deze bloeding kan de veneuze afvloed in dit gebied worden verstoord. Het gevolg is een secundair veneus infarct met mogelijk weefselverlies (porencefale cyste) in het periventriculaire gebied (figuur 11.2). Gelukkig leiden niet alle (sub)ventriculaire bloedingen tot een veneus infarct. Maar ook hier geldt dat naarmate de zwangerschap korter heeft geduurd, de kans op het ontstaan én de ernst van de hersenbloeding toeneemt.

Een ander probleem dat zich kan voordoen, is het ontstaan van multiple kleine infarcten in het gebied rondom de laterale ventrikels. De oorzaak hiervan ligt in een verminderde doorbloeding van dit gebied. Dit kan gebeuren omdat de bloeddruk van de pasgeborene zo laag is dat een goede doorbloeding van de hersenen niet meer gerealiseerd kan worden. Een andere mogelijkheid is dat, als gevolg van een niet optimaal ingestelde kunstmatige beademing, de koolzuurgasspanning in de cerebrale arteriële circulatie te laag is. De capillairen in het periventriculaire gebied knijpen zich dan samen waardoor er te weinig bloed deze hersendelen kan bereiken. In beide gevallen zal er een zuurstoftekort in het periventriculaire weefsel optreden, waardoor er necrose ontstaat.

Necrose leidt tot de vorming van multipele kleine cysten. Door voortschrijdend inzicht in de oorzaken van deze ernstige afwijking wordt tegenwoordig in de kliniek zeer nauwgezet de bloeddruk en de koolzuurgasspanning in het bloed bewaakt om schade (zo veel mogelijk) te voorkomen.

Figuur 11.2 Ultrageluidsopnamen van de hersenen: (A) normale hersenen van een vroeggeborene (B) periventriculair infarct bij vroeggeborene (C) porencefale cyste.

11.3 Gevolgen van vroeggeboorte

11.3.1 Longen

Ten gevolge van de onrijpheid van de longen en de daaruit voortvloeiende behandeling kan het longweefsel beschadigd worden, of verstoord worden in de normale ontwikkeling. Behandeling door middel van kunstmatige beademing of continue positieve luchtdruk (CPAP) kan een barotrauma (weefselbeschadiging door luchtdruk veranderingen) in het longweefsel veroorzaken. Dit barotrauma impliceert beschadiging van het longweefsel door overrekking. Deze overrekking ontstaat onder invloed van de positieve druk die aan de longen wordt aangeboden om deze goed ontplooid te houden en hiermee de bloedgaswisseling te garanderen. Kleine beschadigingen kunnen restloos herstellen, maar wanneer er veel schade is aangericht, vindt er bindweefselvorming plaats. Hierdoor wordt de functionerende oppervlakte van de longen gereduceerd en daarmee ook de bloedgaswisseling. Beschadiging van het longweefsel kan ook optreden door de toediening van extra zuurstof, zoals dat vaak gebeurt tijdens kunstmatige beademing of CPAP bij kinderen met RDS. Hierbij worden vrije zuurstofradicalen geproduceerd. Het vermogen om deze vrije zuurstofradicalen onschadelijk te maken (antioxidatieve capaciteit) is bij deze vroeggeborenen heel beperkt. Daarom kan onder invloed van een verhoogde concentratie vrije zuurstofradicalen eveneens beschadiging van het longweefsel optreden. Het hier beschreven ziektebeeld wordt bronchopulmonale dysplasie genoemd (BPD). De behandeling bestaat uit, hoe contradictoir misschien ook, het toedienen van extra zuurstof, CPAP of eventueel kunstmatige beademing. Doorgaans treedt geleidelijk herstel van de longfunctie op en kunnen de ondersteunende maatregelen in de eerste maanden na de geboorte worden afgebouwd. De longfunctie van deze kinderen blijft in ieder geval tijdens de kinderleeftijd meer beperkt dan van kinderen die geen BPD hebben ontwikkeld (gegevens over de longfunctie op volwassen leeftijd zijn niet bekend). In enkele gevallen is de bloedgaswisseling zo ernstig verstoord in de eerste weken na de geboorte dat de standaardbehandeling, zoals hiervoor is beschreven, niet voldoende is om een goede bloedgaswisseling te realiseren. Het toedienen van corticosteroiden kan dan uitkomst brengen. Echter, lange termijn studies hebben aangetoond dat door het toedienen van corticosteroiden in hoge doseringen de ontwikkeling van de hersenen ernstig kan worden verstoord. Daarom moet behandeling met corticosteroiden zeer zorgvuldig worden gedaan en tot het minimum worden beperkt.

Als gevolg van extreme vroeggeboorte (<27 weken) kan het normale ontwikkelingsproces van de longen (nog afgezien van het optreden van BPD) worden verstoord. Het vormen van nieuwe vertakkingen van de luchtwegen (zie hoofdstuk 8), dat in deze fase nog gaande is, wordt onderbroken. Het gevolg is dat het aantal vertakkingen bij kinderen, geboren na een hele korte zwangerschapsduur, geringer is dan bij kinderen die na een langere zwangerschap zijn geboren. Dit heeft ook invloed op de longfunctie van deze kinderen wanneer zij ouder worden.

11.3.2 Hersenen

Het migratieproces van de neuronen van de ventriculaire zone naar de cerebrale cortex vindt voornamelijk plaats tijdens het derde trimester van een normale zwangerschap (figuur 8.6). Bij vroeggeboorte, en zeker bij een geboorte na een zwangerschapsduur van minder dan 32 weken, vindt migratie van neuronen plaats in een fase waarin het kind niet meer in utero verblijft. Ten gevolge van de onrijpheid van een aantal vitale organen (longen, zie boven, en circulatie) zijn de omstandigheden minder gunstig om dit proces goed te laten verlopen. Het volume van de cortex cerebri van kinderen geboren < 30 weken zwangerschapsduur blijkt op de à terme datum (het moment dat ze eigenlijk geboren hadden moeten worden) geringer te zijn dan dat van kinderen die op tijd zijn geboren.

Cognitieve ontwikkeling

Het gevolg van een niet optimaal ontwikkeld brein kan invloed hebben op de cognitieve ontwikkeling van het kind. Naarmate de zwangerschap korter heeft geduurd, is het gemiddeld intelligentie quotient (IQ) van de kinderen lager (figuur 11.3). Dit wordt ook weerspiegeld in schoolprestaties. Van de groep kinderen die geboren is na een zwangerschapsduur van minder dan 27 weken, blijkt slechts 25 % van de kinderen normale schoolprestaties te leveren (14% van deze kinderen zit op de leeftijd van 14 jaar op het speciaal onderwijs versus 4% van de totale populatie kinderen van dezelfde leeftijd). Door verbeterde behandelingsmogelijkheden in de neonatale periode kan de cognitieve ontwikkeling van kinderen geboren na een hele korte zwangerschap in de toekomst mogelijk gunstiger verlopen.

Figuur 11.3 Cognitieve ontwikkeling na vroeggeboorte. Naarmate de zwangerschap korter heeft geduurd, is het gemiddeld intelligentiequotiënt lager.

Motorische ontwikkeling

Daarnaast kan als gevolg van de bloedingen en infarcten, die als complicatie in de eerste dagen/weken na de geboorte zijn opgetreden, schade aan de witte stof (en grijze stof) optreden. De bloedingen treden in het merendeel van de gevallen eenzijdig op, terwijl multiple infarceringen meestal tweezijdig zijn. Het gevolg is dat er irreversibele motorische (en in ernstige gevallen ook cognitieve) stoornissen optreden. Deze uiten zich in de vorm van spasticiteit van ledematen. De ernst wordt bepaald door grootte en locatie van de primaire laesies.

11.3.3 Sterfte

De kans op overleven na vroeggeboorte is in de laatste veertig jaar enorm toegenomen. Door het voortschrijdend inzicht in de aard en omvang van de gezondheidsproblemen bij vroeggeborenen en de toegenomen technische mogelijkheden om deze problemen te ondervangen of te behandelen, zijn de overlevingskansen groter geworden. Het openen van intensive care afdelingen voor pasgeborenen heeft hieraan een enorme bijdrage geleverd. Het werd mogelijk om kinderen, geboren na een steeds kortere zwangerschapsduur, in leven te houden. De grens van levensvatbaarheid werd steeds verder ‘naar voren’ geschoven. Op dit moment is het beleid in Nederland om alle kinderen geboren na een zwangerschapsduur van minimaal 24 weken in leven te houden. Of 24 weken echt de grens van levensvatbaarheid is, is onzeker. In een aantal andere westerse landen (o.a. Zweden) voert men tegenwoordig een actief beleid vanaf een zwangerschapsduur van 22 weken. Mede vanwege de veelal ernstige gestoorde ontwikkeling die deze kinderen doormaken is de grens in Nederland op 24 weken gesteld. De meest recente cijfers voor overleving na vroeggeboorte zijn weergegeven in tabel 11.1.

Tabel 11.1 Neonatale sterfte in relatie tot zwangerschapsduur in 2019 (ontleend aan www.peristat.nl, geraadpleegd op 1 september 2021)
Zwangerschap (in weken)	Aantal geborenen	Aantal doodgeboren	Aantal sterfte 0-28 dagen	Aantal totale sterfte	Percentage totale sterfte
22-24	922	306	140	446	48,37%
24-37	10945	319	219	538	4,92%
> 37	152358	165	124	289	0,19%

Literatuur

Fanaroff AA, Martin RJ. Neonatal-Perinatal Medicine. Disease of the fetus and infant.
Negende druk. Elsevier-Health Sciences Division (2011).
Volpe JJ, Neurology of the Newborn. Vijfde druk. ElsevierHealth Sciences Division (2008).
Perinatale Zorg in Nederland 2008. Bilthoven: Stichting Perinatale Registratie Nederland. ISBN 9789080966680.
Van de Bor M, Den Ouden L. School performance in adolescents with and without periventricular-intraventricular hemorrhage in the neonatal period. Semin Pernatol 28, 295-303 (2004).
Taylor HG, Klein N, Anselmo MG, Minich N, Espy KA, Hack M. Learning problems in kindergarten students with extremely preterm birth. Arch Pediatr Adolesc Med 165, 819-825 (2011).
Dubois J, Benders M, Borradori-Tolsa C, Cachia A, Lazeyras F, HaVinh Leuchter R, Sizonenko SV, Warfield SK, Mangin JF, Hüppi PS. Primary cortical folding in the human newborn: an early marker of later functional brain. Brain 131, 2028-2041 (2008).
Fanaroff JM, Hascoët JM, Hansen TW, Levene M, Norman M, Papageorgióu A, Shinwell E, Van de Bor M, Stevenson DK. The ethics and practice of neonatal resuscitation at the limits of viability: an international perspective. Acta Paediatr 103, 701-708 (2014).

12. Groei en ontwikkeling van het kind

Auteur: Prof. dr. Margot van Eck van der Sluijs-van de Bor

Na de geboorte gaat de lichamelijke groei en ontwikkeling verder. Om van een zeer afhankelijke pasgeborene uit te groeien tot een redelijk zelfstandig functionerend schoolkind vraagt enorme veranderingen op motorisch, cognitief en sociaalemotioneel gebied. In dit hoofdstuk worden deze ontwikkelingen besproken in de drie fasen van de kinderleeftijd:

de zuigelingenperiode
de peuterperiode
de periode van het schoolkind.

12.1 Zuigelingenperiode

12.1.1 Lichamelijke ontwikkeling

De biologische basis van groei en ontwikkeling is enerzijds vermeerdering en vergroting van cellen, weefsels en organen en anderzijds uitbreiding van het aantal celtypes, weefsel- en orgaanstructuren, waardoor de gevormde systemen hun functie kunnen ontwikkelen. Vergroting en vermeerdering van cellen zijn duidelijk waarneembaar aan de toename in lengte en gewicht van het kind. De lichaamsgroei kan op verschillende manieren worden vastgelegd. Het lichaamsgewicht is een algemene parameter van groei, waarbij echter geen informatie wordt verkregen over de vorm van het lichaam. De meest gangbare maat voor de lichaamsgroei van een kind is de lichaamslengte.

De lengtegroei kan in beeld worden gebracht door een grafiek van de lengte naar leeftijd of van de lengtegroeisnelheid naar leeftijd. Lengtegroeisnelheid is een begrip voor de lengtetoename, gemeten in een bepaalde periode en omgerekend in centimeters per jaar. De groeisnelheid in het eerste levensjaar is hoog (zie tabel 12.1 en figuur 12.4). Bij de geboorte wordt de overheersende invloed van prenatale maternale invloeden vervangen door de invloed van genetische, nutritionele, hormonale en psychosociale factoren van het kind. Na een jaar is het kind gemiddeld anderhalf keer langer en drie keer zwaarder dan bij de geboorte.

Tabel 12.1 Toename van lengte en gewicht in het eerste levensjaar (ontleend aan Van den Brande JL et al. Leerboek Kindergeneeskunde. Utrecht, De Tijdstroom, 2010).
	Jongens		Meisjes
Leeftijd	Lengte (in cm)	Gewicht (in gram)	Lengte (in cm)	Gewicht (in gram)
Geboorte	52	3500	51	3400
3 mnd	61	6000	59	5500
6 mnd	68	8000	66.5	7300
9 mnd	73	9200	71	8600
12 mnd	76.5	10200	75	9500

12.1.2 Voeding in het eerste levensjaar

Vanaf de geboorte wordt het kind gevoed met borstvoeding of, indien dat niet mogelijk of gewenst is, met een op borstvoeding lijkende kunstvoeding. Beide vormen van voeding bevatten voldoende bouw- en brandstoffen voor een goede groei en psychomotore ontwikkeling in de eerste zes maanden na de geboorte. In de eerste maanden na de geboorte is de energiebehoefte groot, omdat de groeisnelheid hoog is (figuur 12.1). In de loop van het eerste jaar neemt de energiebehoefte af. Vanaf de leeftijd van zes maanden is de darm rijp genoeg om ook andere voedingsproducten te verwerken. Dan kan geleidelijk vast voedsel worden geïntroduceerd. Bovendien voldoet borst- of flesvoeding dan niet meer volledig aan de behoefte aan bouw- en brandstoffen. Vanaf de leeftijd van 9-12 maanden kan het kind volledig met ‘de pot mee-eten’.

Figuur 12.1 Energiebehoefte in het eerste levensjaar. De energiebehoefte in de eerste drie levensmaanden is hoog (100 kcal/kg/dag). In de loop van het eerste levensjaar neemt deze geleidelijk af.

12.1.3 Motorische ontwikkeling

In de ontwikkeling van een kind heeft iedere fase zijn eigen bewegingspatronen. Deze patronen (zoals zuig- en ademhalings-, reik- en grijp-, houdings- en voortbewegingspatronen) zijn als het ware aangepast aan het soort taak waarvoor het organisme in die periode van ontwikkeling is gesteld (o.a. zich voeden, of zich in de omgeving leren oriënteren en deze exploreren). Men spreekt daarom wel van ontogenetische adaptaties (ontogenese is het individuele ontwikkelingsproces).

Ontwikkeling is niet een lineair proces, maar een proces van voortdurende reorganisatie. Soms moeten oude bewegingspatronen worden ‘afgebroken’ om nieuwe aanpassingsvormen te kunnen ontwikkelen. Een voorbeeld hiervan is de asymmetrisch tonische nekreflex bij een pasgeborene, waarbij de strekking van de arm als het ware dwangmatig gebeurt naar de kant waar het hoofd naartoe is gewend. Dit patroon moet eerst verdwijnen voordat hoofd en armen vrij van elkaar kunnen bewegen. Men spreekt wel van een proces waarin voortdurend differentiaties in bewegingspatronen plaatsvinden, welke dan in nieuwe gedragspatronen hiërarchisch geïntegreerd worden. Ontwikkeling is dus niet een continu, maar een discontinu verlopend proces.

In de normale motorische ontwikkeling zien wij enerzijds een grote interindividuele variatie. Dit betreft zowel het tijdstip waarop een bewegingspatroon verschijnt, als de weg waarlangs een bepaald eindstadium wordt bereikt. Anderzijds is er een betrekkelijk vaste volgorde met betrekking tot (tussen)fasen in een ontwikkelingsproces. Ook de wijze waarop bewegingspatronen zijn georganiseerd, verschilt nauwelijks tussen gezonde mensen: al in de foetale periode zijn dergelijke, vrij duidelijk georganiseerde bewegingspatronen herkenbaar. Tijdens de rijping treedt er coördinatie van waarnemen en bewegen op (bijvoorbeeld tussen het oog en de hand).

De ontwikkeling verloopt van proximaal naar distaal, dat wil zeggen van de romp en dichtbij de romp gelegen delen naar uiteinden van ledematen. Geleidelijk treedt er een lateralisatie van bewegingsfuncties op, dat wil zeggen dat er steeds duidelijker linksrechtsverschillen zijn waar te nemen in het ontwikkelingsproces (linksrechtsvoorkeuren worden al rond de leeftijd van 8 maanden waargenomen).

Oriëntatiegedrag: kijken en luisteren

Visueel gedrag

De pasgeborene vertoont al pupilreacties op licht, hij fixeert en kan ook een gezicht, een masker of een (helder gekleurd) object volgen. Deze gedragingen en responsen kunnen worden verklaard op het niveau van de middenhersenen en de hersenstam; er is geen corticale activiteit voor nodig. Op de leeftijd van 6 tot 8 weken verandert het visuele gedrag ingrijpend. Er is nu ook voorspelbaar interactiegedrag met de gezinsleden en de verzorgers.

Houdingscontrole

Deze verloopt craniocaudaal, dat wil zeggen dat houdingsreacties zich eerst in de nek, daarna in de romp en ten slotte in de benen voordoen (tabel 12.2 en figuur 12.2).

Figuur 12.2 Motorische ontwikkeling in het eerste levensjaar (ontleend aan Van den Brande JL et al. Leerboek Kindergeneeskunde. Utrecht, De Tijdstroom, 2010).

Al heel vroeg (vanaf ongeveer drie dagen na de geboorte) heeft het visuele systeem (dat bij volwassenen de lichaamscontrole domineert) een sterk effect op het handhaven van houdingstabiliteit. Zestig uur na de geboorte kunnen kinderen op een visuele prikkel met veranderingen van de hoofdpositie reageren. De relatie tussen visuele stimulatie en houdingscontrole verloopt niet-lineair in het ontwikkelingsproces: ze loopt terug in de kruipfase en ze wordt weer sterker als het kind controle over de romp gaat krijgen en onafhankelijk gaat zitten. Visuele stimulatie heeft eveneens een sterke invloed op de lichaamshoudingcontrole bij het kind dat pas gaat staan. Dynamische houdingscontrole speelt ook een belangrijke rol in de ontwikkeling van het lopen. Bij het beginnend lopen wordt veel tijd besteed aan voortdurende aanpassingen van de lichaamshouding. Dit vermindert naarmate het kind meer ervaring krijgt. Kinderen missen nog de lichaamshoudingcontrole die nodig is om met één stap van stilstand tot bewegen te komen. Ook beheersen zij onvoldoende de uitgangshouding en anticipatiebeweging, vereist om onmiddellijk tot een geïntegreerd voortbewegingspatroon te komen.

Tabel 12.2 Ontwikkeling van grove en fijne motoriek in het eerste levensjaar (ontleend aan Van den Brande JL et al., Leerboek Kindergeneeskunde. Utrecht, De Tijdstroom, 2010).
Leeftijd	Grove motoriek	Fijne motoriek
4 weken	Hoofd zakt voorover; tonische nekreactie	Vuisten
16 weken	Hoofd stabiel; symmetrische houding	Handen open
28 weken	Zit los; steunend op de handen	Pakt blokje met 'palmar grasp'; wijst naar pilletje
40 weken	Zit los, kruipt; kan worden opgetrokken tot staan	Loslaten van pilletje met totale handbeweging
52 weken	Loopt met hulp	Neemt pilletje met pincetgreep op

Reiken en grijpen

De ontwikkeling van een goede lichaamshoudingcontrole is een belangrijke voorwaarde om doelgerichte reik- en grijpbewegingen te kunnen uitvoeren: zo kunnen pasgeborenen met steun in hun lichaamshouding al reikbewegingen uitvoeren die anders voor het kind onmogelijk zijn.

De reikvaardigheid bestaat uit twee fasen: de houdingsfase en de manipulatieve fase. Indien de lichaamshouding niet adequaat wordt voorbereid, kunnen doelgerichte bewegingen onvoldoende worden uitgevoerd. De ontwikkeling van het reiken vertoont veranderingen die parallel lopen aan lichaamshoudingveranderingen. Vanaf drie tot acht maanden vertonen reikbewegingen steeds minder deelbewegingen. Oorspronkelijk zijn het er vier of meer, later is het één grote afstandoverbruggende beweging, die eventueel wordt gevolgd door een kleine correctieve component. Voldoende houdingscontrole van de rugspieren lijkt voorwaarde te zijn voor het verfijnen van de reikbeweging op deze leeftijd. Ten tijde van het onafhankelijk zitten en het goed ontwikkeld reiken vertonen kinderen een anticipatoire houdingsstabilisatie om een stabiele basis voor willekeurige bewegingen te verkrijgen.

Armbewegingen zijn heel vroeg in de neonatale periode doelgericht. Er wordt echter nog wel meebeweging van de hand gezien bij een beweging van de arm (de hand opent als de arm strekt en sluit als de arm buigt). Geleidelijk verdwijnt deze relatie. Al vroeg reguleert het zien de richting van de reikbewegingen. Tussen twee en zes maanden verandert het reik-grijpgedrag (figuur 12.3). De eerste succesvolle reikbewegingen (rond twee of drie maanden) verlopen nog niet soepel en goed gecoördineerd, maar verlopen tamelijk chaotisch, met voortdurende acceleraties en deceleraties. Na ongeveer zes maanden bestaan reikbewegingen echter al uit een ‘volwassen’ nader- en grijppatroon, waarbij voornamelijk in de laatste fase visuele controle een rol speelt.

Figuur 12.3 Ontwikkeling van handgrepen in het eerste levensjaar (ontleend aan Van den Brande JL et al. Leerboek Kindergeneeskunde. Utrecht, De Tijdstroom, 2010).

12.1.4 Cognitieve ontwikkeling

De cognitieve ontwikkeling is het proces van het leren. Hiervoor wordt de basis gelegd in de zuigelingenperiode. Door de verdergaande ontwikkeling van het kind doet hij steeds nieuwe ervaringen op, die hij kan plaatsen binnen zijn kenniskader. Het kind weet dat zuigen aan de borst of fles voldoening geeft, ook al kent hij het woord borst of fles nog niet. Als hij eenmaal kan kruipen, zal hij proberen de fles zelf te pakken. En als hij eenmaal zijn ouders kan laten begrijpen wat hij wil, heeft het kind ook geleerd hoe hij aan hen iets duidelijk kan maken.

Veel van deze cognitieve ontwikkeling onttrekt zich aan de waarneming van volwassenen. Wel is in het eerste jaar waar te nemen dat een kind leert herkennen. Hij leert onderscheid te maken tussen bekenden en onbekenden. Hij leert gebruik te maken van eenvoudige voorwerpen (bijvoorbeeld: een fles is drinken, de slaapkamer is naar bed gaan). Geleidelijk leert een kind dat iets wat je niet ziet, niet helemaal weg is (bijvoorbeeld: ‘kiekeboe’-spelletjes). Vanuit een basis van veiligheid, opgedane kennis en ervaringen in de zuigelingenperiode gaat de ontwikkeling verder in de peuterperiode.

12.1.5 Psychosociale en emotionele ontwikkeling

De psychosociale en emotionele ontwikkeling van een zuigeling kan niet los gezien worden van zijn omgeving, het gezin. Een pasgeborene leeft, onbewust van zichzelf en anderen, in zijn eigen wereld. Hoewel ook een zuigeling al in staat is zijn vaste verzorger te herkennen, is het kind zich dat niet bewust. Hij ervaart het leven, met af of aanwezigheid van anderen als ‘een totaal’, waarin hij nog volledig afhankelijk is van anderen voor verzorging en voeding. De enige manier om ongenoegen te uiten is huilen. Toch heeft de zuigeling zijn eigen aanleg en temperament; de één beleeft ongenoegen eerder en geeft hier sneller en heftiger uiting aan dan de ander.

Vanuit het onbewuste, met zijn eigen aanleg en temperament, gaat een zuigeling al snel een interactie aan met de mensen om zich heen. De wijze waarop zijn acties begrepen en beantwoord worden, beïnvloedt het verdere proces. Het onbewuste lachen wordt bewust lachen, eerst naar iedereen en vervolgens selectief naar degenen die hij kent. Bij de ontwikkeling van de ouderkindrelatie gaat het kind zich – aanvankelijk onbewust – één voelen met de vaste verzorgers. Op basis daarvan ontwikkelt zich een goede ouderkindrelatie, een veilige gehechtheid en leert het kind tegelijkertijd dat anderen anders zijn. De onbewuste pasgeborene ervaart de wereld als een positieve uitdaging. Hij beleeft plezier aan de dingen die hij doet, hij heeft voldoende frustratietolerantie om het bij een mislukte poging opnieuw te proberen. Hij kan boos worden als iets niet lukt of niet mag, verdrietig zijn als hij moe is, of zich niet lekker voelt. Hij kan een ‘onbekende’ driftig afweren, zich laten troosten door een bekende en vervolgens weer vol energie opgewekt de wereld gaan verkennen.

12.2 Peuterperiode

De peuterperiode, de periode waarin een kind zich ontwikkelt van een grotendeels van zijn verzorgers afhankelijke zuigeling tot een min of meer zelfstandig rondstappende kleuter, is een stormachtige tijd, zowel voor het kind als voor zijn ouders. In een tijdsbestek van ongeveer 3 jaar gaat het kind lopen, praten, ontwikkelt het kind zijn eigen wil, zijn ‘ik’ gevoel en zijn sociale vaardigheden. De periode tussen één en vier jaar wordt ook wel de peuterpuberteit genoemd. Dit woord typeert het heftige en emotionele karakter van deze leeftijdsfase. Het grote verschil met de ontwikkeling in de zuigelingenperiode is de wilsontwikkeling en de ontwikkeling van het ‘ik’ in deze fase. Met het besef dat het kind zelf iemand is, ervaart hij macht, maar ook diepe onmacht en frustratie: ‘grote mensen kunnen zoveel meer dan ik; waarom kan ik dit ook niet?’ Deze fase van ‘meer mens worden’ wordt ondersteund door de ontwikkeling van het praten. Via communicatie krijgt het kind meer grip op de wereld en maakt het een sociale ontwikkeling door. Van spelen naast elkaar, wordt het spelen met elkaar. Het kind leert regels af te spreken en zich daar aan te houden. Het kind is aan het eind van deze periode in het algemeen ‘schoolrijp’.

12.2.1 Lichamelijke ontwikkeling

In de periode van één tot vier jaar is er een snelle groei en ontwikkeling. Dit proces verloopt niet gelijkmatig, maar met horten en stoten, dat wil zeggen dat er perioden zijn van schijnbare stilstand, perioden van snelle veranderingen en perioden van terugval. De verschillende ‘ontwikkelingsvelden’ beïnvloeden elkaar, zowel ‘positief’ als ‘negatief’. Zo kan een vlotte motorische ontwikkeling ook een grotere zelfstandigheid ontwikkelen. Of een kind kan zo intens met de taalontwikkeling bezig zijn dat de motorische ontwikkeling tijdelijk lijkt stil te staan. Het meest opvallende kenmerk van de lichamelijke ontwikkeling is het ‘groter’ worden. Organen ontwikkelen zich en/of worden groter. Veel facetten van de groei blijven voor het oog verborgen. Het meest opvallend zijn de lengte en gewichtsgroei en doorbreken van de gebitselementen. In verhouding tot de zuigelingenperiode verloopt de toename van de lengte en het gewicht niet meer zo snel (figuur 12.4 en tabel 12.3).

Tabel 12.3 Mediane waarden voor de lengte (in centimeter) van jongens en meisjes in de peuterperiode (ontleend aan Van den Brande JL et al. Leerboek Kindergeneeskunde. Utrecht, De Tijdstroom, 2010).

Leeftijd	Jongens	Meisjes
12 mnd	76.5	75
24 mnd	89	88
36 mnd	98	96
48 mnd	106	105

Figuur 12.4 Groeisnelheid tijdens de kinderleeftijd. Vanaf de geboorte neemt de groeisnelheid geleidelijk af. Aan het begin van de puberteit treedt een tijdelijke versnelling van de groei op (‘groeispurt’).

Een peuter wordt in drie jaar gemiddeld dertig centimeter langer en acht kilo zwaarder. Tijdens de groei veranderen de verhoudingen (figuur 12.5) en daarmee het aspect van het kind. Een kind van een jaar is vaak ‘mollig’, met een ‘bol’ buikje, een kind van vier is in verhouding langer en slanker.

Figuur 12.5 Verandering van lichaamsverhoudingen tijdens het leven. De verhouding tussen de grootte van het hoofd en de grootte van de rest van het lichaam verandert.

Doorbraak van het gebit

Een kind krijgt eerst een ‘voorlopig’ gebit: het melkgebit. De eerste elementen breken door rond de leeftijd van een half jaar (figuur 12.6). Er bestaat echter een flinke spreiding tussen kinderen wat betreft het doorbreken van de eerste tanden. Doorgaans breken eerst de twee voorste ondertanden door, enkele maanden later gevolgd door de twee voorste boventanden. Op de leeftijd van twee jaar is het melkgebit volledig doorgebroken. Dit gebit wordt op de schoolleeftijd vervangen door het volwassengebit.

Figuur 12.6 Doorbraak van het melkgebit. De getallen die vermeld zijn in de elementen geven de gemiddelde leeftijd in maanden aan waarop de elementen doorbreken (ontleend aan Boudewijnse et al. Nederlands Leerboek Jeugdgezondheidszorg. Zesde druk. Assen, Van Gorcum, 2005).

12.2.2 Motorische ontwikkeling

Bij de motorische ontwikkeling spelen zowel de aanleg van het kind als de omgevingsfactoren een rol. De grens van motorische ontwikkeling wordt bepaald door neurologische, lichamelijke en emotionele rijping van het kind. Dit betekent dat men door ontspannen met een kind te ‘oefenen’ de ontwikkeling kan stimuleren, maar dat een ontwikkelingsfase niet afgedwongen kan worden als het kind er nog niet aan toe is. De motorische ontwikkeling vertoont grote variabiliteit in snelheid. De volgorde van de ontwikkeling is aan veel minder variatie onderhevig en wordt in grote lijnen bepaald door de neurologische rijping. De ontwikkeling verloopt:

van binnen naar buiten (dit is van proximaal naar distaal). Motoriek ontwikkelt zich eerst dichtbij het centrum en daarna steeds verder ervandaan. De schoudermotoriek ontwikkelt zich voor de polsmotoriek. Een kind van drie gooit een bal niet vanuit de pols, maar met de hele arm vanuit het schoudergewricht.
van boven naar beneden (dit is van craniaal naar caudaal). De rijping verloopt als het ware van het hoofd naar de tenen. De neurologische ontwikkeling van de armen gaat steeds vooraf aan die van de benen.
van grof naar fijn. Grove bewegingen kunnen eerder uitgevoerd worden dan fijne bewegingen. Een jong kind schildert met grote bewegingen met een groot penseel (of met zijn vingers) en heeft dan ook een groot papier nodig. Mijlpalen in de grove en fijne motoriek tijdens de peuterperiode zijn weergegeven in tabel 12.4.

De motorische ontwikkeling heeft grote invloed op de totale ontwikkeling van een kind. Doordat een kind kan gaan lopen, kan het ook bij de ouders weglopen en kan het beginnen zich los te maken. Door te ‘oefenen’ doet een kind ervaring op en door het plezier van de ervaringen gaat het kind weer door met oefenen en met zich verder ontwikkelen.

Tabel 12.4 Ontwikkeling van grove en fijne motoriek tijdens de peuterperiode (ontleend aan Van den Brande JL et al. Leerboek Kindergeneeskunde. Utrecht, De Tijdstroom, 2010).

Leeftijd

Grove motoriek

Fijne motoriek

18 mnd

Loopt zonder te vallen; gaat zelf zitten

Kan toren van 3 blokjes bouwen; slaat bladzijden met 23 tegelijk om

24 mnd

Loopt goed; kan bal wegschoppen

Kan toren van 6 blokjes bouwen; slaat bladzijden een voor een om

36 mnd

Staat op een voet; kan van de laagste trede van de trap afspringen

Kan toren van 10 blokjes bouwen; houdt potlood op volwassen manier vast

48 mnd

Hinkelt op een voet; kan sprong maken

Kan streepjes binnen lijnen houden

12.2.3 Cognitieve ontwikkeling

De cognitieve ontwikkeling wordt sterk gestimuleerd door de motorische ontwikkeling en de taalontwikkeling. Door het opdoen van ervaringen leert het kind verschillen herkennen (ver/dichtbij, groter/kleiner, op/onder/in, enzovoort). De taalontwikkeling biedt aan het kind de mogelijkheid om dingen uitgelegd te krijgen en om de kennis te ordenen: het denken ontwikkelt zich. Naarmate de taalontwikkeling verder is, kan het kind meer uitleg krijgen en meer begrijpen.

12.2.4 Emotionele ontwikkeling

Ook in emotioneel opzicht maakt een kind tussen één en vier jaar een grote ontwikkeling door. In het eerste jaar is een kind bij een normale ontwikkeling goed gehecht geraakt aan zijn vaste verzorgers en voelt zich hiermee een éénheid. Geleidelijk ontdekt het kind dat hij een ander individu is dan de verzorger. Als het kind zich hiervan bewust wordt, dan kan dat bij de peuter een enorme scheidingsangst oproepen. Dit uit zich bijvoorbeeld als eenkennigheid en/of inslaapproblemen. De eenkennigheid van een peuter is een andere eenkennigheid dan die van de zuigeling. Bij een zuigeling gaat het om onderscheid tussen bekende en ‘vreemde’ mensen (angst voor vreemden), terwijl bij de peuter sprake is van een angst om zijn vertrouwde hechtingsfiguur kwijt te raken: scheidingangst.

Met de ontdekking dat hij zelf iemand is, ontdekt een kind ook dat hij een eigen wil heeft. Hiermee begint de zogenaamde koppigheidsfase. Met deze wilsontwikkeling, zeker als dit met machtsstrijd gepaard gaat, hangen de driftbuien van de peuter samen. Een kind van deze leeftijd wil veel en denkt dat hij veel kan, waarbij hij steeds weer tegen eigen en andermans grenzen oploopt. Dit veroorzaakt frustraties en deze kunnen, bij nog geringe controle van emoties, een driftbui uitlokken. De emoties die in een driftbui getoond worden, worden vaak geïnterpreteerd als agressie, maar zijn meestal een combinatie van machteloosheid, verdriet, onbegrip en boosheid.

In de peuterperiode neemt de zelfstandigheid van de peuter toe. Afhankelijk van zijn motorische en emotionele ontwikkeling en van de ruimte die hij van zijn omgeving krijgt, ontwikkelt een kind al kort na zijn eerste verjaardag het verlangen om dingen zelf te doen: zelf lopen, zelf eten, zelf de trap oplopen, zelf uit en later ook aankleden.

12.2.5 Sociale ontwikkeling

Een jong kind is overwegend op zichzelf en zijn vaste verzorgers gericht. Geleidelijk raakt een kind meer op de buitenwereld georiënteerd, zowel op volwassenen als op kinderen. Een tweejarige peuter kan nog niet met andere kinderen samen spelen, kinderen van deze leeftijd spelen naast elkaar. En hoewel zij ‘niets’ met elkaar lijken te doen, kunnen zij wel van elkaars aanwezigheid genieten. Zij kijken af en toe naar elkaar, imiteren soms elkaars spel en gaan dan weer met hun eigen bezigheden verder. Pogingen om contact te maken gebeuren non-verbaal: door aanraken, duwen, slaan, door het geven, krijgen of afpakken van speelgoed of door oogcontacten. Dat er vaak ‘conflicten’ ontstaan, komt doordat een tweejarige in een fase is waarin alles ‘van mij’ is en omdat hij zich niet kan inleven in de situatie van anderen. Op de leeftijd van drie jaar wordt er ook nog wel naast elkaar gespeeld, maar daarnaast krijgen driejarigen het begin van samenspelen onder de knie. Samenspelen is mogelijk als kinderen speelgoed samen kunnen delen, zich enigszins in de situatie van de ander kunnen inleven en daardoor in staat zijn om zich (kortdurend) aan afspraken en regels te houden. Dit betekent ook dat (verbale) communicatie mogelijk moet zijn. Op de leeftijd van vier jaar zijn kinderen zo ver in hun sociale ontwikkeling dat ze zich kunnen handhaven in groep 1 van de basisschool, met alle regels en normen die daar spelen.

12.2.6 Spraak en taalontwikkeling van het jonge kind

Taal en communicatie zijn zo nauw verweven met het mens-zijn dat een leven zónder nauwelijks voorstelbaar is. In onze maatschappij is verbale en communicatieve begaafdheid een voorwaarde voor succes. Als je verbaal en communicatief niet kunt meekomen, worden vanzelfsprekende dingen als bijvoorbeeld het aangaan en onderhouden van vriendschappen, het volgen van een opleiding, en het functioneren in een baan een stuk moeilijker.

Taal is een code die gebruikt wordt om te communiceren. Spraak is de productie van klanken die in een bepaalde taal voorkomen. Articuleren verwijst naar de specifieke bewegingen van delen van het lichaam, die nodig zijn bij de vorming van klanken (bijvoorbeeld: lippen, tong, huig, tanden, gehemelte) en bij de productie van spraakklanken en het gebruik van spraakklanken als drager van betekenis in onze taal. De articulatieontwikkeling van het kind is ingebed in de taalontwikkeling.

Het taalverwervingsproces wordt aangestuurd vanuit de cortex cerebri in de dominante hersenhelft. Bij de meeste mensen is dit de linkerhersenhelft. De taalopbouw in de eerste jaren omvat ten minste het vermogen tot geluidswaarneming, het vermogen tot klankvorming, het vermogen tot woordbegrip, het vermogen tot woordvorming, het vermogen tot zinsbegrip en het vermogen tot zinsproductie.

Horen vormt de basis voor de auditieve waarneming, die leidt tot de kennis van het klanksysteem van de taal. Bewegen vormt de basis voor de beheersing over de spraakmotoriek, die leidt tot de uitspraak. De intelligentie bepaalt hoeveel kinderen kunnen onthouden. De woordenschat en de kennis van grammaticale regels worden hierdoor bepaald. Taalaanbod zorgt ervoor dat het geheugen gevuld kan worden. De algehele gezondheid en de emotionele ontwikkeling van het kind bepalen de betrokkenheid op de wereld en dus ook het vermogen om van die wereld te leren. Het aangeboren taalvermogen bepaalt hoe taalgevoelig het kind is, en daarmee hoe moeilijk of hoe gemakkelijk ze een taal kunnen leren.

Het is gebruikelijk om de spraak/taalontwikkeling in fasen in te delen:

De prelinguale fase: dit is de periode voor het verschijnen van de eerste woorden. De vroeglinguale fase, waarin de eerste begrijpbare woorden en korte zinnen verschijnen. In de differentiatiefase worden de zinnen langer en ontwikkelt de grammatica volop. De voltooiingsfase is ten slotte de periode waarin de basis, die in de vorige fasen werd gelegd, verder uitgewerkt wordt en die eigenlijk bijna onmerkbaar uitvloeit in het volwassen taalgebruik.

Prelinguale fase (het eerste levensjaar)

In deze fase communiceert het kind door huilen, klankuitingen en grove bewegingen. De klankuitingen hebben nog geen duidelijke betekenis. Deze fase bestaat uit 4 delen.

Huilen (ongeveer 0 tot 6 weken)
Het eerste geluid dat een baby zelf produceert is de geboorteschreeuw. Daarop volgen kortere of langere perioden van luid en krachtig huilen.
Vocaliseren (ongeveer 6 weken tot 4 maanden)
Dit klinkt als doffe vocalen en, die een nasale (neuzige) bijklank hebben. De reeksen geluiden worden gaandeweg langer.
Vocaal spel (ongeveer 4 tot 7 maanden)
Er treedt meer en meer variatie op in klankproductie, het kind maakt allerlei verschillende geluiden, bijvoorbeeld: ‘arra’, ‘euwhee’, ‘riiiiiiii’. De geluiden worden gekenmerkt door verschillen in toonhoogte, intonatie (melodie), luidheid en duur.
Brabbelen (ongeveer 7 tot 12 maanden)
Dit is de opeenvolging van identieke of bijna identieke lettergrepen, bijvoorbeeld ‘ba-ba-ba’, ‘da-da-da’, ‘ma-ma-ma’. Ook hier komt geleidelijk melodie in het patroon. Dit heet gevarieerd brabbelen. Het kind kan nu alle gewenste mondstanden/articulatievormen maken.

Vroeglinguale fase (ongeveer 12-18 maanden)

De productie van de eerste woorden (12 tot 18 maanden) markeert de overgang van het presymbolische stadium naar het symbolische stadium. De presymbolische fase is de periode waarin het kind de betekenisfunctie van de taal nog niet begrijpt. De symbolische fase begint op het moment dat bij het kind het besef ontstaat dat woorden verwijzen naar voorwerpen, situaties en emoties. Dit besef is onderdeel van de cognitieve ontwikkeling. In deze fase van de ontwikkeling heeft taal niet meer alleen een uitdrukkingsfunctie en een aanspreekfunctie, maar ook een verwijzende functie. Door de overgang naar de symbolische fase krijgt de wereld een extra dimensie. Nu kan het onderscheid tussen ‘ik’ en de wereld om mij heen zich ontwikkelen. De eerste woorden zijn nog onvolledig qua woordvorming door de spraakmotorische ontwikkeling.

Soms duurt het tot in het vijfde levensjaar voordat alle klanken goed kunnen worden uitgesproken. De spraakmotorische ontwikkeling en de algehele motorische ontwikkeling hebben gedeeltelijk met elkaar te maken. Wanneer kinderen niet zo handig zijn met hun algehele motoriek, dan is ook vaak de spraakmotorische ontwikkeling wat langzamer. De kruipende en/of lopende ontdekkingsreis door de wereld vindt plaats in verbale interactie met de ouders. Taal, bewegen, kijken en luisteren bevinden zich in een samenhangend ontwikkelingsproces.

Differentiatiefase (ongeveer 18 maanden tot 5 jaar)

Tussen 18 en 24 maanden beginnen kinderen twee woorden achter elkaar te zeggen (tweewoordzin). De productie van tweewoordzinnen wordt mogelijk gemaakt doordat kinderen, door te luisteren naar het taalgebruik van de volwassenen, zijn gaan begrijpen dat woorden in een bepaalde volgorde geplaatst worden, ook herkennen ze de betekenis die woorden hebben. Bijvoorbeeld: ‘Mama boek’, uit de context zal blijken wat dit betekent: mama’s boek, of mama kijk eens een boek, of mama, ik wil een boek lezen. Geleidelijk gaat het kind langere zinnen maken.

Voltooiingsfase (vijf jaar en ouder)

In deze periode wordt de basis, die in de vorige fasen werd gelegd, verder uitgewerkt. Bijna onmerkbaar gaat het taalgebruik van de het kind over in volwassen taalgebruik. Hoewel de belangrijkste periode voor de taalverwerving de periode van 0 tot 7 jaar is, is het belangrijk te realiseren dat de taalontwikkeling nooit stopt! Elke dag worden er woorden bijgeleerd, zinnen gehoord of gelezen, die nog nooit eerder gehoord of gelezen waren.

12.3 Periode van het schoolkind

Kinderen van 4 tot 12 jaar worden in Nederland gezien als schoolkinderen. Het merendeel van de kinderen maakt op vierjarige leeftijd zijn entree in de onderbouw van de basisschool. Voor vijfjarigen geldt de leerplicht. Hiermee wordt een ontwikkelingsmijlpaal geformaliseerd, geïnstitutionaliseerd en zichtbaar gemaakt.

12.3.1 Lichamelijke groei en ontwikkeling

De enorme groeisnelheid van de eerste jaren daalt in het vijfde levensjaar tot ongeveer 7 cm per jaar (figuur 12.4). In de jaren daarna groeit een kind nog ongeveer 6 cm per jaar. Een meisje van 10 jaar groeit nog 5.5 cm per jaar; een jongen van 12 jaar 5 cm per jaar. Dan begint de puberteitsgroeispurt: een explosieve groeiversnelling waardoor kinderen in korte periode met hoge snelheid doorschieten naar nagenoeg volwassen lengte. Lengtegroei is ééndimensionaal, maar met de lengte neemt ook de massa toe.

12.3.2 Het zintuig- en zenuwstelsel

In de basisschoolperiode ontwikkelt het zenuwstelsel zich nog verder. Er worden weliswaar geen nieuwe neuronen meer gevormd, maar er ontstaan nog wel meer uitlopers van de neuronen (axonen). Deze axonen maken nog meer verbindingen die leiden tot een steeds verfijnder netwerk. Ook wordt nog steeds steunweefsel (gliacellen) en myeline (voor isolatie en prikkelgeleiding) om de zenuwvezels aangelegd. Hierdoor kunnen steeds fijnere signalen worden opgenomen en verspreid. Door gebruik en oefening worden bepaalde hersendelen en neuronale wegen groter en sneller, deels ten koste van andere die onderdrukt worden. Bepaalde bewegingspatronen raken ingeslepen en gaan voortaan automatisch, zoals lopen, fietsen en zwemmen.

12.3.3 Motorische ontwikkeling

Motorische verkenningen voeden de zintuigen. Er ontstaat een referentiekader voor het denken. Omdat informatie uit de zintuigen weer feedback geeft over de bewegingen, is het duidelijk dat voor de motorische ontwikkeling zowel de zintuigen als de bewegingen in wisselwerking van belang zijn. Er is een enorme variatie in motoriek te onderkennen als gevolg van individuele biologische verschillen in bouw en rijping van het zenuwstelsel, als gevolg van verschillen in bewegingservaring en -oefening, als gevolg van verschillen in milieuomstandigheden en als gevolg van psychische en emotionele factoren. Doorgaans zijn meisjes vlotter en handiger dan jongens.

Literatuur

Boudewijnse HB, Van Lokven E, Oskam E., Nederlands Leerboek Jeugdgezondheids zorg. Zesde druk. Assen, Koninklijke Van Gorcum (2005).
Van den Brande JL JL, DerksenLubsen G, Heymans HSA, Kollée LAA (red.). Leerboek Kindergeneeskunde. Utrecht, De Tijdstroom (2010).
Kliegman RM, Stanton B, St Geme J, Schor NF, Behrman RE (red.), Nelson Textbook of Pediatrics. Negentiende druk. Maarssen, Elsevier Health Sciences Division (2012).

13. De ontwikkeling van het immuunsysteem

Auteur: Dr. Brechje de Gier

In tegenstelling tot veel organen ontwikkelt het immuunsysteem zich grotendeels pas na de geboorte. De ontwikkeling van het immuunsysteem wordt dan ook sterk beïnvloed door contact met moleculen of organismen uit de omgeving. In dit hoofdstuk komen de volgende onderwerpen aan bod:

De ontwikkeling van het aangeboren en adaptieve immuunsysteem voor de geboorte en in de eerste twee levensjaren
Routes van bacteriële kolonisatie en de rol van het immuunsysteem hierbij
Het principe van immunologisch geheugen, groepsimmuniteit en vaccinatie
Maatschappelijke factoren rondom vaccinatiesucces
Het mechanisme achter rhesusantagonisme in de zwangerschap
De hygiënehypothese en immunologische verklaringen hiervoor
De rol van het immuunsysteem bij voortplanting

13.1 De ontwikkeling van het aangeboren en adaptieve

immuunsysteem

13.1.1 Voor de geboorte

De aanmaak van bloedcellen (hematopoiese) draait al op volle toeren voor de geboorte. Vroeg in de ontwikkeling worden deze cellen door de dooierzak geproduceerd (zie ook hoofdstuk 6). In het tweede trimester nemen de lever en milt van de foetus dit over en aan het einde van de zwangerschap vindt dit proces al volledig plaats in het beenmerg, net als bij volwassenen (figuur 13.1). Hoewel bij de geboorte alle typen bloedcellen aanwezig zijn, functioneert het immuunsysteem nog zeker niet op het niveau van volwassenen.

Figuur 13.1 Hematopoiese voor en na de geboorte (ontleend aan Peter Parham, The Immune System. Derde druk. New York, Garland Science, 2006).

Het adaptieve immuunsysteem, ofwel de specifieke afweer, is voor zijn functioneren afhankelijk van contact met pathogenen (ziekteverwekkers), waarna B- en T-lymfocyten specifiek voor (moleculen op) dit pathogeen prolifereren. Aangezien het vruchtwater een overwegend steriele omgeving is, komt de foetus niet in contact met pathogenen en is de specifieke afweer nog volledig ‘naïef’ voor de geboorte.

Het aangeboren, niet-specifieke immuunsysteem kan echter functioneren zonder eerder contact met pathogenen. Niet-specifieke afweer herkent moleculen die veel pathogenen met elkaar gemeen hebben. Tegen deze bij bijvoorbeeld bacteriën veelvoorkomende oppervlaktemoleculen is in de evolutie van de mens een aangeboren repertoire aan afweermechanismen ontstaan. Een onderdeel van dit aangeboren immuunsysteem zijn antimicrobiële proteïnen en peptiden (APP). Deze relatief kleine moleculen spelen een belangrijke rol bij de bescherming van de foetus in utero. APP zijn te vinden in het vruchtwater en op de huid van de foetus. De werking van deze APP berust op een verschil in de celmembranen van multicellulaire organismen (zoals de mens) en eencelligen zoals bacteriën. De buitenkant van een bacterieel celmembraan is sterk negatief geladen, in tegenstelling tot die van mensen, dieren en planten. De antimicrobiële peptiden zijn sterk positief geladen, waardoor ze bacteriële celmembranen verstoren. Deze vorm van afweer is zeker niet uniek voor de mens; ook insecten en planten gebruiken APP en er zijn meer dan 500 APP geïdentificeerd. Drie belangrijke humane APP zijn α-defensines, β-defensines en cathelicidines. Bij de geboorte is de huid van het kind bedekt met een wittige, vettige laag: de vernix caseosa. Deze laag beschermt de huid tegen uitdroging en beschadiging, versnelt wondheling en bevat APP.

13.1.2 Na de geboorte – kolonisatie

De geboorte is om vele redenen een radicale, ingrijpende overgang; ook voor het immuunsysteem. Het kind komt vanuit een steriele omgeving terecht in een wereld die wemelt van de microorganismen en andere vreemde antigenen. Kolonisatie van het lichaam door vele soorten bacteriën vindt direct plaats, al tijdens de geboorte. Terwijl het immuunsysteem van het kind onschadelijke kolonisatie door bacteriën moet tolereren, moet het tegelijkertijd bescherming bieden tegen infecties.

Veel verschillende soorten bacteriën koloniseren verschillende delen van het lichaam. De huid, het maagdarmkanaal, de mond en neusholte en het urogenitaal kanaal van de pasgeborene staan bloot aan kolonisatie vanuit de omgeving en vanuit voeding. Vooral het lichaam van de moeder is een belangrijke bron van bacteriën die het kind koloniseren. Tijdens de geboorte zijn bacteriën uit de vagina en de darmen van de moeder als eerste in staat plaats op het kind te veroveren. Hierbij maakt het een groot verschil of een kind vaginaal of via een keizersnede geboren wordt. Kinderen die via een keizersnede op de wereld komen, vertonen een heel ander kolonisatiepatroon dan kinderen die via een vaginale bevalling zijn geboren. Ook bij het geven van borstvoeding vindt overdracht plaats van bacteriën van de moeder naar het kind.

Hoewel deze kolonisatie essentieel is voor de gezondheid van het kind, lokt dit vaak wel een immuunrespons uit. Door de plotselinge blootstelling aan bacteriën krijgt ongeveer de helft van alle pasgeborenen huiduitslag: erythema neonatorum. Deze uitslag is een ontstekingsreactie op bacteriën die de huid via de haarzakjes binnendringen. Ook kan de aanwezigheid van bacteriële antigenen in het bloed een acutefase respons uitlokken. In een acutefase respons worden ontstekingscytokinen in de lever aangemaakt, waardoor de lichaamstemperatuur stijgt. In de darmen wordt een tolerantiemechanisme in werking gezet, zodat het immuunsysteem zich niet verzet tegen ‘goede’ (commensale) bacteriën. Het niet goed werken van dit tolerantiemechanisme kan bijdragen aan ontsteking van de darmen van de pasgeborene: necrotiserende enterocolitis. Necrotiserende enterocolitis is een ernstige aandoening waarbij hevige ontstekingsreacties in de darmen het weefsel aantasten, waardoor de darm afsterft. Deze aandoening komt het meest voor bij te vroeg geboren kinderen. Er wordt gedacht dat dit zou kunnen komen doordat het immuunsysteem van deze vroeggeboren kinderen nog niet in staat is de commensale bacteriën te tolereren, waardoor het darmweefsel gaat ontsteken als deze in contact komt met bacteriën.

13.1.3 De eerste twee levensjaren – tolerogene immuunstatus

In de eerste één à twee jaar van het leven rijpt ook het adaptieve, ofwel specifieke immuunsysteem uit. Zoals gezegd is bij de geboorte alleen nog het aangeboren, niet-specifieke afweersysteem werkzaam. De cellen van het adaptieve immuunsysteem, zoals dendritische cellen, T-cellen en B-cellen, zijn al wel aangemaakt. Deze cellen zijn echter nog immatuur: ze functioneren nog niet volledig. De immature cellen maken nog niet veel cytokinen aan. Bij antigeenpresentatie door immature dendritische cellen ontstaan tolerogene T-cellen. Regulatoire T-cellen (Treg) en T-helper 2-cellen (Th2) hebben de overhand in het immuunsysteem in de eerste één à twee levensjaren. Deze beide typen T-cellen onderdrukken de productie en activiteit van T-helper 1-cellen (Th1) (zie figuur 13.2). Deze tolerogene immuunstatus is met name belangrijk vóór de geboorte, zodat het lichaam van moeder en kind elkaar niet afstoten. Pasgeborenen hebben dan ook weinig Th1-type cytokines zoals TNF-α en IFN-γ, maar juist veel IL-10, een regulatoire cytokine die immuunresponsen ‘dempt’. Na de geboorte moet echter ook de Th1-respons functioneel uitrijpen om adequaat te kunnen reageren op infecties. Deze verschuiving van Th2 en Treg naar Th1-type immuunresponsen vindt plaats in de eerste twee levensjaren.

Figuur 13.2 Balansen tussen T-helper cellen, type 1 en 2 en regulatoire T-cellen. Th1- en Th2-cellen onderdrukken elkaar waardoor een van beide typen uiteindelijk de overhand krijgt. Th1 en Th2 worden beide onderdrukt door regulatoire T-cellen en cytokinen.

Het immuunsysteem van de pasgeborene vertoont dus nog hiaten. De productie van antilichamen en geheugen T-cellen ontbreekt grotendeels. Een deel van dit gebrek wordt gecompenseerd door borstvoeding. In moedermelk bevinden zich antilichamen, geheugen T-cellen, cytokinen en antimicrobiële stoffen. Ook draagt borstvoeding bij aan een gezonde darmkolonisatie door middel van groeifactoren voor commensale bacteriën. Door de tolerogene immuunstatus van baby’s leert het afweersysteem ook andere stoffen uit de omgeving te tolereren, zoals stoffen uit voedsel of van (huis)dieren. Hierdoor worden allergieën voorkomen.

13.2 Vaccinaties

Gedurende de kindertijd ontvangt men een aantal vaccinaties. Het precieze schema hiervan verschilt per land. Door de introductie van vaccinaties zijn een aantal infectieziekten dat vroeger vele kinderen doodde, nu bijna volledig uitgebannen.

Het principe van vaccinatie berust op het immunologisch geheugen. De eerste keer dat het immuunsysteem geconfronteerd wordt met een vreemd antigen ontstaat een primaire immuunrespons. In deze primaire respons duurt het even voordat ook de specifieke immuuncellen opkomen. Tot die tijd wordt de infectie bestreden door het nietspecifieke immuunsysteem. Na de activatie van de adaptieve immuunrespons (T- en B-cellen) verandert een klein deel van deze specifieke T- en B-cellen in geheugencellen. Geheugen T-cellen en geheugen B-cellen blijven vele jaren aanwezig in het lichaam, in tegenstelling tot de effector T- en B-cellen. Wanneer (her)infectie plaatsvindt met hetzelfde pathogeen wordt deze snel herkend door de geheugencellen. In deze secundaire immuunrespons is het adaptieve systeem er veel sneller bij en wordt de infectie snel opgeruimd, meestal al voordat de gastheer er ziek van wordt. (zie figuur 13.3)

Figuur 13.3 Primaire en secundaire immuunrespons.

Vaccins bestaan uit geïnactiveerde pathogenen of antigenen van pathogenen. Deze kunnen zelf geen infectie bewerkstelligen, maar door de presentatie van deze antigenen aan het adaptieve immuunsysteem worden wel geheugencellen aangemaakt. Als later een infectie plaatsvindt, reageert het lichaam hier snel op met specifieke antilichamen, waardoor de infectie wordt opgeruimd nog voor de gastheer hier iets van merkt.

De laatste jaren zijn in de maatschappij meer kritische geluiden opgekomen omtrent vaccinaties. Naast groepen die vaccinatie weigeren om religieuze redenen, is een groeiende groep bang voor eventuele bijwerkingen van vaccins.

Dat ouders twijfelen of ze hun kind laten vaccineren, temidden van tegenstrijdige en kritische geluiden, is niet vreemd. Toch is een hoge dekkingsgraad van een vaccinatie erg belangrijk om nieuwe uitbraken te voorkomen. In verschillende Westerse landen zoals de Verenigde Staten en het Verenigd Koninkrijk is al te zien dat een verminderde vaccinatiegraad leidt tot een toename van ziektegevallen van bijvoorbeeld mazelen.

De keuze voor een vaccinatie wordt gemaakt door een individu. Hij of zij weegt de kosten hiervan, zoals de tijd die het kost en fysiek ongemak, af tegen de kosten van het niet-vaccineren: het risico op een infectieziekte. Echter, het risico op het krijgen van die ziekte is maar klein voor een individu, zeker in een populatie waar een behoorlijke dekkingsgraad van het vaccin bestaat. Een vaccinatie beschermt namelijk niet alleen het individu dat gevaccineerd is, maar ook de populatie waarin dit individu leeft. Een enkele niet-gevaccineerde kan zo profijt hebben van de vaccinatiegraad van zijn omgeving. Zo kan niet-vaccineren dus een succesvolle strategie zijn. Wanneer te veel mensen zich niet laten vaccineren, kan een infectieziekte weer uitbreken in een populatie. Waar dat kritieke punt van de vaccinatiegraad ligt, dat verschilt per infectieziekte.

Wanneer in een populatie genoeg individuen immuun zijn, bijvoorbeeld door een hoge vaccinatiegraad, spreken we van groepsimmuniteit (Engels: herd immunity). Zelfs als een niet-immuun individu geïnfecteerd wordt, is de kans op contact met een ander niet-immuun (vatbaar) individu te klein en kan er geen besmetting plaatsvinden (zie figuur 13.4). Hoe besmettelijker de ziekte is, hoe hoger de benodigde vaccinatiegraad ligt om groepsimmuniteit te verkrijgen. De maat voor besmettelijkheid is hierbij de basic reproduction rate of R₀. Deze R₀ betekent: hoeveel individuen raken besmet door één geïnfecteerd individu in een vatbare populatie? Een vatbare populatie betekent hier een groep waarin iedereen geïnfecteerd kan worden. Wanneer één individu als eerste een infectie introduceert in een populatie, dan heet dit individu de ‘index case’. Stel dat deze index case vier personen besmet, en deze vier personen weer ieder vier personen besmetten et cetera, dan is van deze ziekte R₀ = 4. De minimale dekkingsgraad waarbij groepsimmuniteit wordt verkregen is 1 – 1/R₀. In het geval van R₀=4 is de minimale dekkingsgraad: 1 – ¼ = 75%. Van een meer besmettelijke ziekte met R₀=10 zal de minimale dekkingsgraad voor groepsimmuniteit ook hoger liggen: 1 – 1/10 = 90%. In tabel 13.1 zie je de R0 en benodigde dekkingsgraad van een aantal infectieziekten in het Nederlandse vaccinatieprogramma. Vanaf welke dekkingsgraad een infectieziekte zich niet meer kan verspreiden in een populatie, verschilt dus per pathogeen.

Figuur 13.4 Het principe van groepsimmuniteit. In figuur A is de hele populatie vatbaar en kan een infectieziekte zich ongehinderd verspreiden. In figuur B is een aantal individuen immuun en zal zelf de ziekte niet krijgen, maar dit is niet voldoende om de verspreiding van de infectie tegen te gaan. Wanneer een groot deel van een populatie immuniteit tegen een infectie heeft (door bijvoorbeeld vaccinatie) zoals in figuur C, kan de ziekte zich niet verder verspreiden.

Tabel 13.1 De basic reproduction rate (R0) van een aantal bekende ziekten met de bijbehorende vaccinatiegraad die nodig is om groepsimmuniteit te bereiken.
ziekte	R₀	Vaccinatiegraad nodig voor groepsimmuniteit
mazelen	12-18	83-94%
bof	4-7	75-86%
kinkhoest	12-17	92-94%
polio	5-7	80-86%
rode hond	6-7	83-85%

13.3 De secundaire immuunrespons en rhesusantagonisme

Zoals te zien in figuur 13.3, worden er andere isotypen antilichaam aangemaakt bij het eerste dan bij een tweede of verder contact met een pathogeen of ander antigen. Wanneer voor het eerst een immuunrespons plaatsvindt tegen een bepaald antigen, zullen de B-cellen die antilichamen produceren in het begin vooral IgM aanmaken. Dit IgM heeft dan nog een relatief lage affiniteit (bindingssterkte) met het antigen. Naarmate de tijd vordert kan T cel hulp plaatsvinden aan de B- cellen, waardoor deze meer verschillende isotypen antilichaam kunnen aanmaken. Ook verbetert de affiniteit van de antilichamen. Zo kan er na T cel hulp ook onder andere IgG gemaakt worden. Dit is het verloop van de primaire immuunrespons. Na afloop van een primaire immuunrespons blijven geheugen B-cellen aanwezig.

Bij een tweede of verder contact met hetzelfde antigen verhinderen de geheugencellen de vorming van weer een zelfde type immuunrespons zoals bij het primaire contact. Door de aanwezigheid van geheugencellen en specifieke antilichamen van de eerdere respons, kan direct worden gereageerd met onder andere IgG antilichamen met hoge affiniteit voor hun antigen. Dit is te zien in figuur 13.3 aan de snel en hoog stijgende lijn van IgG na het tweede contact met het pathogeen. Bij een secundaire immuunrespons is ook veel minder van het antigen nodig om de respons te triggeren.

Een belangrijk verschil tussen IgM en IgG is de manier waarop deze antilichaam-isotypen zich in het bloed bevinden. IgM vormt een pentameer: vijf moleculen IgM groeperen zich met de constante delen naar elkaar toe. IgG daarentegen is een monomeer: IgG blijft als ‘los’ molecuul in het bloed. IgG is daardoor in de praktijk een stuk kleiner dan IgM. IgG is het enige isotype dat door de placenta heen bij de foetus kan komen. Door deze transplacentaire overdracht van moederlijk IgG naar de foetus wordt een kind geboren met alvast wat antilichamen van zijn moeder als bescherming tegen infecties.

Het verschil tussen de primaire en secundaire immuunrespons wordt geïllustreerd door het fenomeen van rhesus-alloimmunisatie. De rhesusfactor is een antigen dat zich al dan niet bevindt op erythrocyten (rode bloedcellen). In het geval dat een vrouw die zelf dit antigen niet bezit (zij is rhesus negatief) een kind krijgt dat rhesus positief is, spreken we van rhesusantagonisme. Wanneer het bloed van de moeder in contact komt met bloed van het kind, bijvoorbeeld bij de geboorte, zal het rhesusantigen van het kind door het immuunsysteem van de moeder worden herkend als lichaamsvreemd. Een primaire immuunrespons komt op gang, waarin voornamelijk IgM wordt aangemaakt. Bij een tweede zwangerschap met een rhesuspositief kind, kan al bij een klein beetje bloedcontact een secundaire immuunrespons worden uitgelokt bij de moeder. Hierdoor zal zij grote hoeveelheden IgG met hoge affiniteit aanmaken. Omdat IgG door de placenta heen kan, zal dit in de foetus terecht komen, waar foetale erythrocyten worden gebonden en door het foetale systeem afgebroken.

Hierdoor kan een baby sterk anemisch geboren worden: de vernietiging van rode bloedcellen voor de geboorte resulteert in een groot tekort aan deze cellen bij de geboorte. Ook resulteert de afbraak van foetale erythrocyten in hoge concentraties bilirubine. In utero kan bilirubine nog via de placenta naar de moeder worden afgevoerd, maar na de geboorte kan dit resulteren in neonatale geelzucht (zie hoofdstuk 10).

Daarom krijgen rhesusnegatieve zwangeren een bijzonder type profylaxe (een maatregel ter voorkóming van ziekte). Aan hen word anti-rhesus IgG toegediend; precies het antilichaam waarvan de productie door hun eigen immuunsysteem juist voorkómen moet worden. Door de aanwezigheid van anti-rhesus IgG zal echter het signaal worden gegeven dat initiatie van een primaire immuunrespons niet nodig is. Het lijkt immers alsof er al een secundaire respons op gang is. De aanmaak van anti-rhesus antilichamen door de moeder zal niet van start gaan. De hoeveelheid anti-rhesus IgG die wordt gegeven aan de zwangere is voldoende om dit effect te bewerkstelligen, maar niet voldoende om in hoeveelheden de placenta over te gaan waarin dit effect heeft op de foetus.

Hoewel in theorie pas bij een tweede rhesuspositief kind er gezondheidsgevaar zou optreden, is het toch belangrijk dat ook bij een eerste zwangerschap deze profylaxe gegeven wordt. Bloedcontact treedt niet alleen tijdens de geboorte op: ook tijdens de zwangerschap zijn celfragmenten van de foetus te vinden in moederlijk bloed. Ook zou een moeder een eerdere onopgemerkte zeer vroege miskraam gehad kunnen hebben, waardoor zij toch haar tweede rhesuspositieve kind draagt.

13.4 De invloed van infecties op de ontwikkeling van het

immuunsysteem

In 1989 publiceerde David Strachan een klein artikeltje over een opvallend resultaat dat hij vond in een onderzoek naar hooikoorts bij Britse kinderen. Hij zag dat kinderen die uit een groter gezin kwamen, met name wanneer ze meer oudere broers en zussen hadden, minder hooikoorts hadden. In dit artikel schrijft Strachan dat deze observatie verklaard zou kunnen worden wanneer infecties op jonge leeftijd (waaraan een kind meer wordt blootgesteld wanneer er oudere broers en zussen in huis zijn) kunnen beschermen tegen allergische ziekten zoals hooikoorts. Dit idee wordt sindsdien de hygiënehypothese genoemd. Doordat contact met pathogenen het immuunsysteem ‘traint’, wordt voorkomen dat ongewenste reacties ontstaan tegen antigenen die juist getolereerd moeten worden, zoals lichaamseigen antigenen bij auto-immuunziekten en onschuldige omgevingsantigenen bij allergieën.

Tijdens de tweede helft van de 20e eeuw heeft een opvallende verschuiving plaatsgevonden in geïndustrialiseerde landen. Infectieziekten zijn sterk afgenomen door verbeterde hygiëne, behandeling en vaccinaties. Het tegenovergestelde zien we bij allergieën en bij auto-immuunziekten zoals diabetes type 1, de ziekte van Crohn en multiple sclerose: deze fenomenen zijn sterk toegenomen tegelijk met de afname van de prevalentie van infectieziekten. Niet alleen in de tijd is dit patroon zichtbaar, ook in landen waar infectiedruk nog hoog is (ontwikkelingslanden) zien we opvallend weinig allergieën en auto-immuunziekten. Omdat de afname van infecties en opkomst van allergieën in geïndustrialiseerde landen zo snel is gegaan, ligt een oorzaak in omgevingsfactoren voor de hand. Migrantenstudies hebben aangetoond dat in groepen mensen die verhuizen van een land met hoge infectiedruk naar een land waar infectieziekten weinig voorkomen, de prevalentie van allergieën en auto-immuunziekten snel toeneemt. Ook blijken kinderen die op een boerderij wonen of naar de crèche gaan minder last te hebben van allergie en autoimmuniteit. Ten slotte is dit omgekeerde verband ook aangetoond in diermodellen. In de jaren ‘90 van de 20e eeuw raakte men hierdoor overtuigd van de waarde van de hygiënehypothese. Het zoeken was alleen naar het mechanisme: hoe kan het dat infecties lijken te beschermen tegen allergieën en auto-immuniteit?

Destijds werden de T-helper cellen globaal ingedeeld in twee categorieën: Th1- en Th2-cellen. Zoals eerder kort genoemd in dit hoofdstuk remmen Th1- en Th2-cellen elkaar. Bij elk type T-helper cel hoort ook een repertoire aan cytokinen. De activatie van het type T-helper cel en de productie van de bijbehorende cytokinen hebben een bepaald type immuunrespons tot gevolg. Zo worden door Th1-cellen macrofagen gestimuleerd en ontstekingscytokinen aangemaakt. Th2-cellen stimuleren B-cellen tot de productie van antilichamen. Welke van beide responsen de overhand krijgt in een infectie hangt af van het pathogeen en het individu. We schreven eerder al dat het immuunsysteem van een kind bij de geboorte vooral neigt naar het aanmaken van Th2-type responsen en na verloop van de eerste twee levensjaren uitrijpt, waarna Th1 eerder de overhand krijgt. Infectiedruk is van invloed op deze verschuiving. De hygiënehypothese zegt dat door verminderde infectiedruk het immuunsysteem in de vroege kindertijd niet volledig ontwikkelt. Hierdoor ontwikkelt het kind onvoldoende Th1-type responsen en houdt het Th2-type de overhand. Verminderde infectiedruk kan het gevolg zijn van een ‘te schone’ omgeving, kleine gezinnen en weinig contact met dieren, waardoor het kind met weinig pathogenen in aanraking komt.

Met deze verklaring bleven echter nog twee grote paradoxen in stand. Ten eerste worden auto-immuunziekten gekenmerkt door juist een respons van het Th1-type. Dit past niet in het model waarbij de ontwikkeling van het immuunsysteem achterblijft in een Th2 ‘bias’ als verklaring voor het ontstaan van allergieën en auto-immuniteit. Ten tweede blijken parasitaire worminfecties sterk te beschermen tegen deze immuunstoornissen. Maar deze wormen, zoals Schistosoma en Ascaris ontlokken juist zelf een sterke Th2-respons. Infectie met deze wormen (helminten genaamd) komt zeer veel voor over de gehele wereld en met name bij schoolkinderen in ontwikkelingslanden. Ondanks het sterke Th2-cytokineprofiel dat geïnfecteerde kinderen laten zien, komen allergieën en auto-immuunziekten amper voor in deze groep.

Deze tegenstrijdige fenomenen werden echter samengebracht in een nieuwe immunologische theorie voor de hygiënehypothese, geïllustreerd in figuur 13.5. Zoals eerder in dit hoofdstuk beschreven, hebben kinderen bij de geboorte niet alleen veel Th2-type responsen maar ook veel immuunregulatie, in de vorm van regulatoire T-cellen, tolerogene dendritische cellen en IL-10 productie. Immuunregulatie dempt immuunresponsen van zowel het Th1- als Th2-type. In iedere infectie komt ook dit type afweerrespons op gang, om ervoor te zorgen dat de ontsteking als reactie op het pathogeen niet uit de hand loopt. De gastheer kan immers bezwijken aan zijn eigen immuunrespons, bijvoorbeeld door hevige koorts of sepsis. Immuunregulatie houdt de controle over het afweersysteem, zowel door ontsteking te reguleren als door te zorgen dat onschadelijke antigenen getolereerd worden. Wanneer dit deel van het immuunsysteem in het vroege leven niet voldoende wordt ingeschakeld en getraind, door in aanraking te komen met veel allergenen en pathogenen, zou het kunnen dat de regulatie in het verdere leven tekort schiet. Zo zou de negatieve relatie tussen infectiedruk en lage hygiëne aan de ene kant en zowel allergieën (Th2) als auto-immuunziekten (Th1) aan de andere kant verklaard kunnen worden. Ook de observaties rondom helmintinfecties passen in dit idee; kinderen met helmintinfecties blijken meer IL-10 en regulatoire T-cellen in hun bloed te hebben dan niet-geïnfecteerde kinderen.

Het boek over de hygiënehypothese is echter nog lang niet gesloten. Naarmate meer onderzoek gedaan wordt naar deze theorie blijkt het effect van infectie op immuunstoornissen sterk af te hangen van het soort infectie en de intensiteit er van. Ook worden voor lang niet ieder type allergie of auto-immuunziekte dezelfde effecten gevonden. Intussen proberen onderzoekers met de inzichten die de afgelopen decennia zijn opgedaan nieuwe behandelingen te vinden tegen auto-immuniteit en allergie. In een experimenteel onderzoek zijn een paar patiënten met zeer ernstige vormen van de ziekte van Crohn behandeld door eitjes te slikken van de varkensworm Trichuris suis. De patiënten bleken hier baat bij te hebben; de symptomen verminderden. Ook is de commensale bacterie Lactobacillus ingezet tegen allergieën. Waar wetenschappers nog hard naar zoeken is welke moleculen op helminten nu zorgen voor de activatie van immuunregulatoire mechanismen. Het isoleren en toedienen van een molecuul als behandeling verdient de voorkeur boven het herintroduceren van infectieziekten. Infectieziekten brengen immers ook nadelen met zich mee.

Figuur 13.5 Model voor de ontwikkeling van het immuunsysteem en de hygiënehypothese. Bij de geboorte hebben T-reg en Th2-responsen de overhand, waardoor Th1-responsen sterk onderdrukt zijn. Wanneer in de eerste twee levensjaren het immuunsysteem veel blootgesteld wordt aan lichaamsvreemde antigenen en pathogenen, wordt het ‘getraind’ en ontstaat een gebalanceerd immuunprofiel op twee jarige leeftijd (rechts te zien). Wanneer er te weinig contact is met lichaamsvreemde antigenen en pathogenen (links in de figuur) zou disregulatie van het immuunsysteem kunnen optreden met daarbij verhoogde kans op allergieën en auto-immuunziekten.

13.5 De rol van het immuunsysteem in de zwangerschap

In de puberteit vinden grote veranderingen plaats in de productie van geslachtshormonen, zie hoofdstuk 14. Geslachtshormonen beïnvloeden ook het immuunsysteem. Androgenen zoals testosteron onderdrukken immuunresponsen, terwijl oestrogenen deze responsen kunnen verhogen. Zo blijkt dat vrouwen over het algemeen iets beter reageren op vaccinaties en dat vrouwen infecties beter kunnen bestrijden. Ook hebben vrouwen vaker dan mannen auto-immuunziekten. In de invloed van oestrogenen op het immuunsysteem zijn wel verschillen tussen de fase voor de ovulatie en de fase daarna. In de preovulatie fase, waarin oestrogeen niveaus stijgen, overheerst de Th2-respons en worden ook de aantallen regulatoire T-cellen opgebouwd. Dit aantal bereikt zijn hoogtepunt bij de ovulatie, waarna de Treg aantallen dalen en Th1-responsen de overhand nemen op Th2. (figuur 13.6)

Figuur 13.6 Veranderingen in Th1-, Th2- en Treg-balansen gedurende de menstruele cyclus onder invloed van geslachthormonen.

De stijging van Th2- en regulatoire T-cellen voor de ovulatie kan gezien worden als een voorbereiding op een eventuele zwangerschap. Mocht bevruchting en innesteling plaatsvinden na de ovulatie, dan ontstaat een immunologisch spanningsveld. Het embryo is immers ‘lichaamsvreemd’; het bevat voor de helft antigenen van de vader. Om de vrucht niet af te stoten vinden tijdens de zwangerschap een aantal belangrijke immunologische wijzigingen plaats. Vanuit de moeder is het enerzijds van belang de vrucht niet af te stoten, maar anderzijds moet zij zichzelf (en het embryo) blijven beschermen tegen pathogenen. Ook moet de moeder zichzelf in zekere zin beschermen tegen haar kind, wat zich zal binnendringen in haar weefsel (endometrium) maar daar niet te ver in mag doorgroeien. Een te sterke invasie van trofoblast in de baarmoeder zou namelijk interne bloedingen kunnen veroorzaken. Het embryo heeft ook zijn eigen belangen: zich voldoende innestelen om zo toegang tot zuurstof en voeding uit het moederlijke bloed te verkrijgen zonder afgestoten te worden. Dit alles resulteert in een zeer precaire immunologische balans.

Op systemisch niveau zullen in de moeder onder invloed van zwangerschapshormonen Th2- en regulatoire typen immuunresponsen overheersen, zoals al voor de ovulatie in gang is gezet. Hierdoor zijn zwangere vrouwen vatbaarder voor infecties en dus een risicogroep. Ook op lokaal niveau verandert het immunologisch milieu; in de decidua zijn veel immature, tolerogene dendritische cellen te vinden en regulatoire T-cellen. Ook is gedurende de eerste twee trimesters van de zwangerschap een bijzonder celtype te vinden in de baarmoederwand: uteriene natural killer cellen (uNK). In tegenstelling tot reguliere NK cellen blijken deze uNK geen cytotoxische effecten te hebben maar juist een succesvolle innesteling te bevorderen. De uNK cellen reguleren de invasie van trofoblast en de ontwikkeling van spiraalarteriën vanuit de moeder. Ook produceren deze cellen cytokinen, chemokinen en groeifactoren. Een overschot of tekort van dit celtype is geassocieerd met miskramen en foetale afwijkingen. De trofoblast draagt zelf ook bij aan de tolerantie door het moederlijke immuunsysteem door CD200 tot expressie te brengen. Dit molecuul wordt ook wel ‘the tolerance signal’ genoemd; het induceert tolerantie.

Wanneer bovengenoemde immuunregulatie mechanismen niet goed tot stand komen en Th1-responsen niet voldoende onderdrukt worden, kan een miskraam ontstaan. Verhoogde Th1-type cytokinen, te weinig CD200 en afwijkingen in uNK cellen zijn geassocieerd met miskramen. Een frappant bijeffect van de immuunregulatie tijdens zwangerschap is gebleken bij vrouwen met auto-immuunziekten; sommige vrouwelijke patiënten ervaren een remissie van hun auto-immuniteit tijdens de zwangerschap. Door de systemische onderdrukking van het adaptieve immuunsysteem zal de zwangere vrouw relatief afhankelijk zijn van het niet-specifieke, aangeboren immuunsysteem. Dezelfde fenomenen zagen we eerder in dit hoofdstuk al bij pasgeborenen: de systemische onderdrukking van Th1-responsen door Th2- en regulatoire cellen en cytokinen. Dit is geen toeval; het tolerogene immuunprofiel van pasgeborenen is deels een resultante van de immunologische aanpassingen aan de zwangerschap.

Literatuur

Zasloff M. Antimicrobial peptides of multicellular organisms. Nature 415, 389-395 (2002).
Levy O. Innate immunity of the newborn: basic mechanisms and clinical correlates. Nat Rev Immunol 7, 379-390 (2007).
Reid G, et al. Microbiota restoration: natural and supplemented recovery of human microbial communities. Nat Rev Microbiol 9, 27-38 (2011).
Labbok, MH, Clark D & Goldman, AS. Breastfeeding: maintaining an irreplaceable immunological resource. Nat Rev Immunol 4, 565-572 (2004).
Strachan DP. Hay fever, hygiene, and household size. BMJ 299, 1259-1260 (1989)
WillsKarp M, Santeliz J & Karp CL. The germless theory of allergic disease: revisiting the hygiene hypothesis. Nat Rev Immunol 1, 69-75 (2001).
Van den Biggelaar AH, et al. Decreased atopy in children infected with Schistosoma haematobium: a role for parasiteinduced interleukin10. Lancet 356, 1723-1727 (2000).
Fish EN. The Xfiles in immunity: sexbased differences predispose immune responses. Nat Rev Immunol 8, 737-744 (2008).
Guleria I & Sayegh MH. Maternal acceptance of the fetus: true human tolerance.J Immunol 178, 3345-3351 (2007).

14. Ontwikkeling van de geslachtsorganen

Auteur: Dr. Michael van Emden

In dit hoofdstuk wordt de ontwikkeling van de geslachtsorganen van man en vrouw beschreven. Leerdoelen van dit hoofdstuk zijn kennis van en inzicht in:

de ontwikkeling van de indifferente gonaden en verdere ontwikkeling tot testes of ovaria.
de ontwikkeling van de mannelijke en vrouwelijke inwendige en uitwendige genitalia.
de descensus testes en het ontstaan van het lieskanaal.
enkele aangeboren afwijkingen in relatie tot de ontwikkeling.

14.1 Ontwikkeling van de gonaden

Het geslacht van de foetus is reeds bij de bevruchting vast komen te staan door het genetisch profiel, namelijk 46 XX of XY. Voordat er differentiatie plaatsvindt in mannelijke of vrouwelijke richting is sprake van een indifferent stadium. Het indifferente stadium is zowel voor de geslachtsklieren (die zich tot ovaria of testes zullen ontwikkelen) als voor de uitwendige genitalia te benoemen. Met de aankomst van de primitieve geslachtscellen (ook wel: primordiale kiemcellen) in de gonadale (of genitale) plooien, ontstaan in de 7e week van de ontwikkeling de indifferente gonaden. De gonadale plooien zijn plooien die zich aan weerszijden van de primitieve darm en mediaal van de nieraanleg bevinden. De exacte tijd en plaats van ontstaan van de primitieve geslachtscellen is onbekend, maar deze cellen migreren al vroeg in de ontwikkeling vanuit de epiblast naar de dooierzakwand. Vanaf de 4e week van de ontwikkeling migreren de primitieve geslachtscellen vanuit de dooierzakwand naar de gonadale plooien (zie figuur 14.1). Door de aankomst van deze primitieve geslachtcellen worden processen in gang gezet waarbij de gonadale plooien zich met de primitieve geslachtscellen ontwikkelen tot indifferente gonaden. Al voor en gedurende de aankomst van de primitieve geslachtscellen vindt er een proliferatie plaats van de corticale cellen van het epitheel van de gonadale plooien en ontstaan er primitieve geslachtsstrengen. In dit stadium spreekt men van de indifferente gonaden. Na dit stadium zal er verdere ontwikkeling plaatsvinden tot testes of ovaria (zie figuur 14.2).

Figuur 14.1 Vorming van de gonadale (of genitale) plooien. Ontleend aan: Sadler TW. Langman’s Medical Embryology. Twaalfde druk. Philadelphia PA, Lippincott Williams & Wilkins (2012).

Figuur 14.2 De ontwikkeling van de gonaden. Ontleend aan: Ten Donkelaar, HJ. Klinische Anatomie en Embryologie. Derde druk. Maarssen, Elsevier Gezondheidszorg (2007).

14.1.1 Testes

Zoals meerdere organen bestaan ook de gonaden uit een cortex (schors, buitenlaag) van epitheel en een medulla (merg, binnenkant). Het Sex-determining-Region on Y-gen (SRY) ligt, zoals de naam al zegt, op het Y chromosoom en codeert voor de testis determining factor (TDF), ook wel SRY-eiwit. Onder invloed van dit eiwit ontwikkelen de primitieve geslachtsstrengen in de medulla zich tot testisstrengen, die samen met Sertolicellen (die uit het gonade-epitheel ontstaan) de primitieve geslachtscellen (primordiale kiemcellen) omvatten. De corticale cellen degenereren en er ontstaat een bindweefselvlies, de tunica albuginea (letterlijk: wit omhulsel). Daarnaast ontstaan er cellen van Leydig uit het mesenchym van de gonadale plooien. Testisstrengen worden uiteindelijk de tubuli seminiferi die aansluiten op het mannelijk genitaal gang-systeem (zie figuur 14.2).

14.1.2 Ovaria

Bij de afwezigheid van een Y chromosoom, en dus afwezig SRY-gen en TDF, vindt er in plaats van een proliferatie juist een degeneratie plaats van de primitieve geslachtsstrengen in de medulla. Er worden corticale strengen gevormd vanuit de corticale cellen en er ontstaan folliculaire (holtebevattende) cellen die de primitieve geslachtscellen omvatten. Hierdoor ontstaan de primaire follikels. De verdere uitrijping van de oöcyten (eicellen) vindt plaats tijdens de puberteit. Echter, het is wel van belang te realiseren dat de ontwikkeling van de ovaria ook een actief moleculair proces is en niet alleen een passief proces door de afwezigheid van een Y chromosoom (zie figuur 14.2).

14.2 Ontwikkeling van de inwendige genitalia

Ten tijde van de ontwikkeling van de indifferente gonaden bevinden zich ook twee gangsystemen aan weerszijden van de gonaden. Dit zijn de mesonefros- (gangen van Wolff) en paramesonefrosgangen (gangen van Müller). Uit deze twee gangsystemen ontstaan bij mannelijke en vrouwelijke foetussen onderdelen van het genitaal gangsysteem (zie figuur 14.3). Bij de mannelijke foetus ontstaan beiderzijds uit de mesonefrosgang de epididymis (bijbal), ductus (vas) deferens (zaadleider), vesicula seminalis (zaadblaasje) en ductus ejacula-torius. De paramesonefrosgangen van mannelijke foetussen degenereren. Bij de vrouwelijke foetus ontstaan uit de paramesonefrosgangen de tubae uterinae (eileiders), uterus (baarmoeder), cervix (baarmoedermond) en de vaginatop. In het geval van een vrouwelijke foetus degenereren juist de mesonefrosgangen.

Figuur 14.3 De afgeleiden van de mesonefrosgangen (rood) en paramesonefrosgangen (blauw) bij mannen en vrouwen.

14.2.1 Mannelijke inwendige genitalia

Sertolicellen produceren het Anti-Müller-Hormoon (AMH; ook wel Müller-inhibiting Substance, MIS). Onder invloed van dit hormoon degenereren de paramesonefrosgangen. Cellen van Leydig produceren testosteron en onder invloed hiervan ontwikkelen de mesonefrosgangen zich tot mannelijk inwendig genitaal gangsysteem. Dihydrotestosteron, het product van de omzetting van testosteron in de doelorganen, beïnvloedt de vorming van de externe genitalia (penis en scrotum) en de prostaat. De prostaat ontstaat uit het endoderm van de urethra en omliggend mesoderm. De bulbo-urethrale klieren (klieren van Cowper) ontstaan uit de urethra net onder de prostaat. Testosteron is bovendien van belang voor de hersendifferentiatie in mannelijke richting.

14.2.2 Vrouwelijke inwendige genitalia

Bij de afwezigheid van AMH en testosteron degenereren de mesonefrosgangen en ontstaan uit de paramesonefrosgangen grote delen van de vrouwelijke inwendige genitalia en zullen de uitwendige genitalia zich in vrouwelijke richting ontwikkelen. De paramesonefrosgangen fuseren ter plaatse van hun in-monding in de sinus urogenitalis (de embryonale voorloper van de blaas en delen van de inwendige genitalia; figuren 6.10 en 14.3). Het septum tussen de twee gefuseerde paramesonefrosgangen verdwijnt zodat er één uterusholte ontstaat. Ter plaatse van de aansluiting van de paramesonefrosgangen op de sinus urogenitalis ontstaat een gepaarde verdikking, de bulbi sinuvaginales (zie figuur 14.4). Deze verdikking groeit uit en vormt de vaginale plaat. Vervolgens kanaliseert deze vaginale plaat en ontstaat de vagina. De opening naar buiten toe is dan nog gesloten door middel van een vlies, het hymen (maagdenvlies). Zoals eerder al vermeld, is de ontwikkeling van de ovaria en het vrouwelijk geslacht niet een passief proces bij afwezigheid van het Y-chromosoom en de producten daarvan, maar ook dit is een actief ontwikkelingsproces waarbij andere genen en hun producten een belangrijke rol spelen.

Figuur 14.4 Opeenvolgende stadia van de vorming van de vagina en uterus. Ontleend aan: Sadler TW. Langman’s Medical Embryology. Twaalfde druk. Philadelphia PA, Lippincott Williams & Wilkins (2012).

Klinische illustratie: uterus en vagina anomalieën

Afhankelijk van de mate van fusie van de paramesonefrosgangen kunnen er allerlei defecten ontstaan. Een voorbeeld daarvan is een uterus bicornis (‘twee hoornige uterus’), waarbij er een linker en een rechter uterus, met ieder een eigen cervix geïdentificeerd kunnen worden. Het niet kanaliseren van de vaginale plaat kan een oorzaak zijn van een atresie van de vagina (zie figuur 14.5).

Figuur 14.5 Uterus- en vaginadefecten/-anomalieën. Ontleend aan: Sadler TW. Langman’s Medical Embryology. Twaalfde druk. Philadelphia PA, Lippincott Williams & Wilkins (2012).

14.3 Ontwikkeling van de uitwendige genitalia

Ook voor wat betreft de uitwendige genitalia is er een indifferent stadium te identificeren. Ten tijde van de 7e week van de ontwikkeling zijn er twee genitale zwellingen met daartussenin de urethrale plooien te benoemen. Aan de craniale zijde van de urethrale plooien bevindt zich het tuberculum genitale. Vanuit dit indifferente stadium zullen de mannelijke en vrouwelijke uitwendige genitalia zich verder ontwikkelen (zie figuur 14.6). In de verloskundige praktijk wordt het geslacht van de foetus pas bij 20 weken met een hoge mate van zekerheid echografisch vastgesteld.

14.3.1 Mannelijke uitwendige genitalia

De genitale zwellingen worden in een iets later stadium de labioscrotale wallen genoemd. De labioscrotale wallen zullen bij de mannelijke foetus gaan fuseren en hier zal het scrotum uit ontstaan. Het tuberculum genitale groeit uit tot phallus en zal de penis met de glans gaan vormen. De urethrale plooien sluiten en op deze wijze komt de urethra omsloten in de penis te liggen (zie figuur 14.6).

Figuur 14.6 De ontwikkeling van de uitwendige genitaliën en de homologe structuren bij man en vrouw. Ontleend aan: Netter FH, Atlas of Human Anatomy, 5th edition, Philadelphia, Saunders Elsevier, 2011.

Klinische illustratie: hypospadie

Van een hypospadie wordt gesproken als de fusie van de urethrale plooien niet goed verlopen is. Hierbij kunnen er meerdere openingen bestaan in de fusie-naad van de urethrale plooien en bestaat er een afwijkende ligging (of liggingen) van de urethra-opening (zie figuur 14.7).

Figuur 14.7 Hypospadie

14.3.2 Vrouwelijke uitwendige genitalia

Bij de vrouwelijke uitwendige genitalia in wording fuseren de genitale zwellingen (labioscrotale wallen) niet en zullen de labia majora gaan vormen. Het tuberculum genitale groeit iets uit en wordt de clitoris. Tijdens het eerste trimester van de zwangerschap is deze zelfs iets groter dan bij de mannelijke uitwendige genitalia en het is dan moeilijk vast te stellen of het om een vrouwelijk
dan wel mannelijk geslacht gaat. De urethrale plooien fuseren ook niet en zullen de labia minora gaan vormen (zie figuur 14.6).

14.3.3 Ontwikkeling van het lieskanaal

Zowel mannen als vrouwen hebben een lieskanaal. Het lieskanaal bij mannen is echter een grotere structuur vanwege de descensus testes, dat is de indaling van de testes in het scrotum door de buikwand heen (zie figuur 14.8). Door deze descensus en het hierdoor gevormde lieskanaal is deze plek in de ventra-le buikwand een relatief zwakke plek. Om die reden komen liesbreuken veel meer bij mannen voor dan bij vrouwen.

Figuur 14.8 Indaling van de testes. Ontleend aan: Sadler TW. Langman’s Medical Embryology. Twaalfde druk. Philadelphia PA, Lippincott Williams & Wilkins (2012).

Aan de caudale pool van de gonaden bevindt zich een ligament, het gubernaculum, die de gonaden verbindt met de labioscrotale wallen. Het gubernaculum leidt de gonaden door verkorting van dit ligament tijdens de descensus naar de juiste positie. Tot in het scrotum in het geval van testes, tot in het kleine bekken als het ovaria betreft.

Recent onderzoek heeft laten zien dat de gonaden vooral relatief korter worden doordat het embryonale lichaam harder groeit. Dit geeft de indruk dat de gonaden descenderen. Bij jongetjes echter leidt het gubernaculum de testes door het lieskanaal heen richting het scrotum.

Vanuit de peritoneaalholte (de buikholte, bekleed met buikvlies/peritoneum) vormt zich een uitstulping door de ventrale buikwand heen richting de labioscrotale wallen. Deze peritoneale uitstulping wordt de processus vaginalis genoemd. Achter deze peritoneale uitstulping ligt het gubernaculum en leidt zo de testes het scrotum in. De testes liggen dus achter het buikvlies, retroperitoneaal. De processus vaginalis en descenderende testes ontvangen van de meeste van de buikwandlagen een omhullende laag mee. De verschillende lagen van de buikwand dragen op deze wijze bij aan de omhullende lagen van de funiculus spermaticus (zaadstreng) en de testes. Het hele proces van indaling start rond de 7e week en duurt tot in de 9e maand van de ontwikkeling, wanneer de testes tot in het scrotum zijn ingedaald. Na het indalen van de testes sluit de processus vaginalis, zodat de peritoneale uitstulping afgesnoerd is van de rest van de peritoneaalholte. De processus vaginalis sluit meestal in het eerste levensjaar. Het restant aan peritoneale bekleding van de testes in het scrotum heet dan de tunica vaginalis.

De ovaria “descenderen” tot in het kleine bekken. Derhalve blijft er een veel langer stuk van het gubernaculum bestaan. Tijdens de descensus van de ovariae verkleeft een deel van het gubernaculum in de hoek tussen de uterus en de tuba uterina. In de volwassen situatie zijn deze restanten van het gubernaculum te herkennen als respectievelijk een ligament van de uterus en een ligament van de ovaria: ligamentum teres uteri en het ligamentum ovarii proprium.

Klinische illustratie: aangeboren liesbreuk en cryptorchisme

Indien de processus vaginalis niet sluit blijft er een peritoneale verbinding tussen het scrotum en de buikholte via het lieskanaal bestaan. Er is dan sprake van een congenitale (=aangeboren) liesbreuk. Een liesbreuk is een uitstulping (er is namelijk, anders dan de naam doet vermoeden, geen sprake van een breuk of een scheur) van de buikwand in de liesregio. Er kunnen mogelijk darmdelen in de breukzak terechtkomen en klem komen te zitten (zie figuur 14.9). Van cryptorchisme wordt gesproken wanneer een testis niet ingedaald is.

Figuur 14.9 Normale en abnormale ontwikkeling van het processus vaginalis. Ontleend aan: Schoen-wolf GC. Larsen’s Human Embryology. Vierde druk. Philadelphia PA, Churchill Livingstone Elsevier (2009).

Literatuur

Sadler TW. Langman’s Medical Embryology. Twaalfde druk. Philadelphia PA, Lippin-cott Williams & Wilkins (2012).
Schoenwolf GC. Larsen’s Human Embryology. Vierde druk. Philadelphia PA, Church-ill Livingstone Elsevier (2009).

15. Puberteit

Auteurs: prof. dr. Margot van Eck van der Sluijs-van de Bor, dr. Brechje de Gier en Sjirk J. Zijlstra, MSc

De adolescentie wordt gekenmerkt door snelle biochemische, fysische, emotionele en sociale veranderingen. Na de eerste levensjaren is de puberteit de tweede periode van snelle lichamelijke groei (figuur 12.4). Niet alle orgaansystemen in het lichaam ontwikkelen zich met dezelfde snelheid. Aan het begin van de puberteit zijn de genitalia nog nauwelijks ontwikkeld, terwijl het centraal zenuwstelsel al zijn volwassen grootte heeft bereikt (figuur 15.1). Dit wil overigens niet zeggen dat aan het begin van de puberteit de hersenen hun volwassen structuur hebben bereikt. Er is een grote variatie en spreiding in het tijdstip waarop de puberteit begint en in de duur van het proces. In dit hoofdstuk worden de volgende onderwerpen besproken:

De ontwikkeling van de geslachtsklieren en de secundaire geslachtskenmerken.
De groeiversnelling (groeispurt); eerst een versnelling van de groei en daarna een vertraging. Het betreft zowel de lichaamslengte als de onderlinge verhouding van de lichaamsmaten.
De wijziging van de lichaamssamenstelling, voornamelijk als gevolg van de toename van de vetvrije massa (spieren en skelet). Er ontstaat een duidelijk verschil in de hoeveelheid en verdeling van het vetweefsel en de vetvrije massa tussen jongens en meisjes.
Fysiologische veranderingen, met name betreffende de ademhaling, de bloedsamenstelling, bloedsomloop en het spierstelsel. Dit leidt, bij jongens meer dan bij meisjes, tot vergroting van het uithoudingsvermogen en de spierkracht.

Figuur 15.1 Groeicurven van belangrijke lichaamsdelen.

15.1 Geslachtelijke ontwikkeling

De chronologische leeftijd is een slechte index voor de groei en rijping gedurende de adolescentie vanwege de brede variatie in de mate van ontwikkeling bij jongeren van dezelfde leeftijd. Een betere index wordt verkregen met een indeling die gebaseerd is op de beschrijving van de verandering van de secundaire geslachtskenmerken. In Nederland wordt gebruik gemaakt van de door Tanner beschreven criteria (vide infra).

15.2 Geslachtelijke rijpingsstadia

15.2.1 Uitwendige geslachtskenmerken bij meisjes

Bij meisjes is de borstontwikkeling (mammaontwikkeling), in de vorm van ‘budding’ van de tepelhof, het eerste uitwendige kenmerk van de toegenomen oestrogenenproductie in de puberteit. De borstontwikkeling vindt plaast op een gemiddelde leeftijd van 10,5 jaar en geeft direct aanleiding tot de groeispurt.

Deze eerste fase van mammaontwikkeling kan enkele maanden éénzijdig en pijnlijk zijn. En daardoor ongerustheid bij kind en ouders veroorzaken. Onder invloed van de aanhoudende en toenemende oestrogenenactiviteit neemt daarna de mammaontwikkeling verder toe en treden veranderingen op in andere geslachtsorganen zoals de vulva, vagina en uterus. Androgenen, vooral afkomstig uit de bijnier, resulteren in de groei van de labia minora, de clitoris en de pubes- en okselbeharing. Bij het prepuberale meisje bedekken de labia majora de labia minora. In de puberteit groeien de labia minora verder uit onder invloed van oestrogenen en androgenen en worden zij tussen de labia majora zichtbaar.

De ontwikkeling van de uitwendige geslachtskenmerken wordt in navolging van Tanner ingedeeld in stadia. Hierbij is vooral het stadium van de mammaontwikkeling van belang als maat voor puberteitsontwikkeling, terwijl het stadium van de pubesbeharing en okselbeharing vooral een maat is voor de secretie van androgenen door de bijnier.

Door een toenemende androgeenproductie daalt de stem, echter in veel mindere mate dan bij jongens.

De mammaontwikkeling is in vijf stadia onderverdeeld (figuur 15.2):

M1: alleen de tepel is verheven boven het vlak van de borst, zoals bij het jonge kind (prepubertair stadium);
M2: ‘budding’-stadium: knopvormige verheffing van de areola en vergroting van de diameter van de areola; bij palpatie is een vrij harde ‘knoop’ voelbaar, schijf- of kersvormig; lichte welving van de omgeving van de areola (kan éénzijdig beginnen);
M3: verdere welving van de mamma; voortgezette vergroting van de diameter van de areola; eerste duidelijke vrouwelijke mammavorming;
M4: toenemende vetafzetting; de areola vormt een secundaire verheffing boven het niveau van de borst; de verheffing zou bij ongeveer de helft van de meisjes voorkomen en soms blijven bestaan in de volwassenheid;
M5: volwassen stadium, areola valt (meestal) terug in het niveau van de borst en is sterk gepigmenteerd.

De ontwikkeling van de pubesbeharing is in zes stadia te onderscheiden (figuur 15.2):

P1: geen beharing;
P2: eerste, nog weinig gepigmenteerde beharing, voornamelijk langs de labia;
P3: eerste donkere, duidelijk gepigmenteerde en gekrulde pubesharen op de labia;
P4: volwassen type beharing, maar oppervlakte is kleiner;
P5: spreiding in de breedte; type en oppervlakte van de beharing zijn volwassen;
P6: verdere spreiding in breedte en/of hoogte (dit komt slechts bij ± 10% van de vrouwen voor); niet weergegeven in figuur 15.2.

De leeftijd waarop de verschillende stadia van mammaontwikkeling en pubesbeharing beginnen, kan enorm verschillen. Tussen meisjes kan een verschil van 3 tot 4 jaar worden waargenomen wat betreft het begin van de ontwikkeling van de uitwendige genitalia.

Figuur 15.2 Schematische weergave van de Tanner stadia van mammaontwikkeling en pubesbeharing tijdens de geslachtelijke rijping van meisjes.

15.2.2 Ontwikkeling van de inwendige geslachtsorganen bij meisjes

Ontwikkeling van het ovarium

Aan het einde van het tweede trimester van de foetale periode is de ontwikkeling van het ovarium compleet en bevinden zich vijf miljoen primaire oöcyten in beide ovaria (hoofdstuk 2). Bij de geboorte zijn er nog slechts 1 tot 2 miljoen follikels met primaire oöcyten overgebleven.

Ook in de neonatale en in de prepuberale periode is het ovarium actief. In de neonatale periode is er nog enige hypofysaire stimulatie door gonadotofinen ten gevolge van een nog niet totaal onderdrukte gonadale as. In de prepubertaire fase is dit proces van follikelgroei en -atresie daarentegen geheel autonoom. De ontwikkelde follikels zijn echter niet hormonaal actief en zij groeien nog niet uit tot in het preovulatoire stadium. Dit gebeurt pas onder invloed van gonadotrofinenstimulatie in de puberteit. Van de 1-2 miljoen follikels bij de geboorte zijn er nog 300.000 over bij het begin van de puberteit. In de puberteit begint het ovarium onder invloed van de eerste LH-secretie oestrogenen te produceren. Met het vorderen van de puberteit wordt deze oestrogeenproductie ten gevolge van de rijpende en weer atretisch wordende follikels cyclisch. Door dit cyclische patroon ontstaat op een gegeven moment de eerste vaginale bloeding, de menarche, die vrijwel altijd een anovulatoire oestrogeenonttrekkingsbloeding is. De menarche treedt 2 tot 3 jaar na de eerste mamaontwikkeling op, meestal in stadium M4. Het wisselende patroon van de oestrogeenproductie wordt steeds sterker, totdat de oestrogeenstijging een LH-piek induceert, waarna de eerste ovulatie ontstaat. Het corpus luteum produceert vervolgens progesteron, aanvankelijk nog in lage spiegels. Pas na enkele ovulaties is de cyclus helemaal normaal. Na de menarche kan het dus enkele jaren duren voordat een regulaire, ovulatoire cyclus is verkregen (hoofdstuk 2).

Uterus

Onder invloed van oestrogenen groeit de uterus, waarbij een sterkere groei optreedt van het corpus dan van de cervix. De cervix produceert in toenemende mate cervixslijm, de fysiologische fluor vaginalis. Ook de vagina zelf heeft afscheiding door vochtverlies en loslaten van oppervlaktecellen.

15.2.3 Uitwendige geslachtskenmerken bij jongens

Bij jongens is het eerste kenmerk van puberteitsontwikkeling de groei van de testes. Dit stadium wordt door de jongen zelf meestal niet opgemerkt. De groei van de testes wordt vooral veroorzaakt door toename van het aantal Sertolicellen en door de ontwikkeling van de tubuli seminiferi, en nauwelijks door de toename van Leydigcellen (hoofdstuk 2). Kort daarna, wanneer voldoende androgenen worden geproduceerd, treden penisgroei en pubesbeharing op, vanaf een testesvolume van ± 10 ml. Dit gaat dan samen met de groeispurt, die dus met name in het tweede deel van de puberteit plaatsvindt. Baardgroei en het bereiken van een volwassen lichaamsbeharingspatroon behoren tot de puberteitsveranderingen die het laatst voltooid zijn.

Ook voor jongens kan men de puberteit in verschillende stadia indelen. Voor de ontwikkeling van de genitalia gelden de volgende stadia van Tanner (figuur 15.3):

G1: testis, scrotum en penis hebben dezelfde grootte en vorm als bij het jonge kind;
G2: vergroting van het scrotum en testis; de scrotumhuid wordt roder, dunner, en gerimpeld; de penis toont nog geen of slechts weinig vergroting;
G3: vergroting van de penis, vooral in de lengte, verder groei van de testes en uitzakken van het scrotum;
G4: toenemende vergroting van de penis en het zichtbaar worden van de contouren van de glans; toenemende pigmentatie van het scrotum;
G5: volwassen stadium van penis en scrotum.

De ontwikkeling van de pubesbeharing is, evenals bij meisjes, in zes stadia onderverdeeld (figuur 15.3):

P1: geen beharing, dat wil zeggen in de pubesstreek niet anders dan op de rest van de buikwand;
P2: weinig gepigmenteerde, langere, niet-gekrulde beharing, vaak nog donzig; meestal aan de basis van de penis, soms op het scrotum;
P3: donkere, duidelijk gepigmenteerde en gekrulde pubesbeharing rond de basis van de penis;
P4: type beharing duidelijk volwassen, maar oppervlakte nog niet volwassen, met name de liesplooi is nog niet overschreden;
P5: spreiding in de breedte, tot op de dijen, maar geen spreiding in de mediaanlijn;
P6: beharing stijgt op in de linea alba (dit zou bij 80% van de mannen voorkomen); niet weergegeven in figuur 15.3.

Ook bij jongens is er een enorm leeftijdsverschil (3-4 jaar) ten aanzien van het begin van de verschillende stadia van ontwikkeling van uitwendige genitalia en pubesbeharing.

Figuur 15.3 Schematische weergave van de Tanner stadia van penisgroei en pubesbeharing tijdens de geslachtelijke ontwikkeling bij jongens.

15.2.4 Ontwikkeling van de testes

De zich ontwikkelende testes zijn in de foetale periode reeds hormonaal actief. Dit is noodzakelijk om de inwendige geslachtsorganen in mannelijke richting te doen differentiëren en de uitwendige geslachtsorganen te viriliseren. De testes produceren onder invloed van hCG grote hoeveelheden testosteron, met maximale spiegels rond de zestiende week; deze komen overeen met die van een volwassen man. De testes bevinden zich aanvankelijk in de buik, maar dalen in het laatste trimester via de processus vaginales af naar het scrotum. Hierna oblitereren de processus vaginales, zodat de weg terug is geblokkeerd. Bij de geboorte is het scrotum dun en gerimpeld, als gevolg van de door hCG gestimuleerde testosteronproductie. In de eerste levensmaanden wordt nog een testosteronpiek gezien ten tijde van de passagère LH- en FSH-piek. In het prepubertaire stadium is de scrotumhuid dikker, minder gerimpeld en voelen de testes vast aan. In de puberteit komt behalve de testosteronproductie ook de spermatogenese snel op gang; histologisch is spermatogenese aangetoond tussen het elfde en vijftiende jaar, op een leeftijd dat de uitwendige ontwikkeling nog niet volledig is. Ejaculaties treden op vanaf het dertiende jaar.

De stem verandert onder invloed van androgenen, gemiddeld vanaf het dertiende jaar, en heeft zijn volwassen niveau bereikt bij 15 jaar. De stem wordt lager door de uitgroei van het strottenhoofd. In het gezicht treden ook veranderingen op. De kaak gaat evenals de neus meer promineren en vanaf het vijftiende jaar start de baardgroei. Dit begint met een geringe snorbeharing, die zich langzaam uitbreidt aan de kin en de wangen.

Gynecomastie, een passagère toename van het borstklierweefsel, komt bij 75% van de jongens in het begin van de puberteit voor. Dit klierweefsel ontstaat door relatief hoge oestrogeenspiegels ten opzichte van androgeenspiegels. Wanneer de androgeenspiegels verder toenemen, verdwijnt de gynecomastie.

15.3 Hormonale regulatie van de puberteit

De puberteit wordt in gang gezet door activatie van de hypothalame-hypofysaire-gonadale as. Deze as bestaat uit het hypothalame hormoon GnRH (‘gonadotrofine releasing homone’), dat de productie en afgifte reguleert van de twee gonadotrofinen, het follikelstimulerend hormoon (FSH) en het luteinizerend hormoon (LH), die op hun beurt de gonaden stimuleren tot groei en afscheiding van geslachtshormonen.

De activatie van deze as volgt op een lange periode (vanaf de 24e zwangerschapsweek) waarin de gonadotrofinensecretie geremd was. De factoren die verantwoordelijk zijn voor deze onderdrukking van het GnRH-systeem zijn centraal gelegen, maar hun precieze aard is nog onduidelijk. Beschadiging van de hersenen, zoals bij een tumor, leidt vaak tot een te vroege start van de puberteit.

GnRH, een 10 aminozurenbevattend peptide, wordt geproduceerd door GnRH-neuronen, die vroeg in de zwangerschap uit de olfactoriusplacode naar de hypothalamus zijn gemigreerd. GnRH wordt ‘pulsatiel’ in het portale systeem afgegeven. Deze pulsatiliteit is essentieel voor de afgifte van de gonadotofinen. Continue stimulatie door GnRH maakt de hypofyse ongevoelig, waardoor gonadotrofinen minder worden afgegeven.

In het begin van de puberteit wordt alleen ’s nachts een LH-verhoging gezien. Dit verschil in dag- en nachtspiegels met hogere spiegels ’s nachts is passagère; op volwassen leeftijd is het verdwenen. De LH-spiegels in het bloed laten een piekvormig (pulsatiel) patroon zien, een reflectie van de GnRH-stimulatie. Voor FSH is dit minder duidelijk, waarschijnlijk ten gevolge van de langere halfwaardetijd van 2 tot 3 uur, versus 20 tot 30 minuten voor LH. Op grond van LH-pulspatronen is gebleken dat in de puberteit de pulsfrequentie en pulsamplitude van het GnRH toenemen tot uiteindelijk een frequentie van één stimulus per 90 tot 120 minuten is bereikt.

De afgifte van FSH is niet alleen verschillend in de verschillende stadia van de puberteit, maar ook tussen jongens en meisjes. In de foetale periode zijn FSHspiegels aanzienlijk hoger bij het meisje. De FSH-reactie op GnRH is ook verschillend, met name op zeer jonge leeftijd (1-2 jaar) en in het eerste stadium van de puberteit. De jongen laat dan nauwelijks enige toename van FSH zien, terwijl bij het meisje in deze periode de toename zeer hoog is, zelfs hoger dan in het volwassen stadium.

Parallel aan de gonadotrofinenspiegels nemen de oestrogeenproductie bij het meisje en de androgeenproductie bij de jongen toe. Deze geslachtshormonen zijn voor meer dan 97% gebonden aan het sekshormoonbindend globuline (SHBG). Androgenen verminderen en oestrogenen stimuleren SHBG-poductie, zodat bij een toename van de testosteronproductie (en daardoor dalende SHBG-spiegel) de vrij-testosteronspiegel toeneemt en daardoor het androgene effect.

15.4 Groeispurt

Zowel in lengte- als gewichtsgroei maakt het lichaam in de puberteit een intensieve periode door. Na de eerste levensjaren is er een geleidelijke afname van de groeisnelheid tot aan het begin van de puberteit (figuur 12.4). In de puberteit neemt de groeisnelheid eerst sterk toe tot 10 à 15 cm per jaar. Daarna is er een geleidelijke afname tot 0 cm per jaar (volwassen lengte). De maximale groeisnelheid wordt in stadium P3 bereikt.

In de puberteitsgroei ontstaat ook een verschil in lengtegroei van jongens en meisjes. Allereerst omdat de biologische ontwikkeling bij meisjes sneller verloopt dan bij jongens, waardoor de puberteit bij meisjes ongeveer twee jaar eerder begint dan bij jongens. Ten tweede omdat de maximale groeisnelheid bij meisjes lager ligt. Er is een grote spreiding in de leeftijd waarop de puberteitsspurt begint, maar ook in de duur ervan en in de grootte van de maximale groeisnelheid. In het algemeen is bij een vroege puberteit de maximale groeisnelheid hoger dan bij een late. Daartegenover staat dat bij een laat beginnende puberteit de periode van prepuberale groei langer is. Ook hierbij is de biologische leeftijd van groter belang dan de kalenderleeftijd. De uiteindelijke volwassen lengte wordt voornamelijk bepaald door de erfelijke factoren. Overigens kan de genetisch bepaalde lengtegroei, met name in periode van snelle groei, geremd worden door chronische ziekten, hormonale disbalans en sterke ondervoeding.

Bij de regulatie van de groeispurt zijn specifieke hormonen betrokken. Voor de start van de puberteit wordt de groei gereguleerd door meerdere hormonen zoals groeihormoon (GH), insuline-achtige groeifactor 1 (Engels: insuline like growth factor1, IGF-1), schildklierhormoon, insuline en cortisol. GH is de belangrijkste regulator van de groei en ook IGF-1 speelt een belangrijke rol.

Voor de puberteit is de functie van GH essentieel voor de proliferatie van de kraakbeencellen in het epifysaire kraakbeen wat (tot de puberteit) resulteert in continue groei. Ook IGF-1 speelt een belangrijke rol bij de vorming van kraakbeen en werkt hierbij samen met GH in de GH/IGF-1 as.

GH wordt onder invloed van GH-‘releasing’-hormoon (GHRH, niet te verwarren met GnRH dat staat voor Gonadotropin Releasing Hormone) in de hypofyse geproduceerd. GH stimuleert de productie van IGF-1 in de lever én epifysaire kraakbeen, die allebei vervolgens de celdeling in de epifysaire plaat stimuleren (resp. endocrien en paracrien).

Naast deze synergistische werking, stimuleren zowel GH als IGF-1 ook onafhankelijk van elkaar botgroei. Zo wordt IGF-1 in veel, zoniet alle, typen weefsel in het lichaam geproduceerd en stimuleert het de celdeling van zowel de productiecellen (autocrien) als naburige cellen (paracrien). Op zijn beurt, blijkt GH bij IGF -/- muizen (muizen zonder beide IGF-1 allelen, niet in staat IGF-1 te produceren) ook te resulteren in de proliferatie van cellen in de epifysaire plaat.

Androgenen hebben, net als GH en IGF-1, een directe invloed op de groei. Dit is zichtbaar in jongens zonder hypofyse waarbij het toedienen van testosteron zonder de aanwezigheid van GH resulteert in een groeispurt. Het ontbreken van GH is zichtbaar in het uitgerekte karakter van de groeispurt bij deze jongens, namelijk zeven tot acht jaar in plaats van drie tot vier jaar. Naast de individuele effecten van androgenen en GH op de groei, beïnvloeden de androgenen ook GH functie zelf (synergie). Analyse van de invloed van androgenen op GH secretie toont aan dat androgenen niet alleen de hoeveelheid GH die uitgescheiden wordt per puls (de piek) beïnvloeden, maar ook de regelmaat van de secretie. De GH stijging ten gevolge van androgenen loopt dan ook gelijk op met de stijging in androgenen tijdens de puberteit. Dit verklaart waarom vrouwen een stijging van GH op B2 met een piek in B3-4 vertonen, en mannen een piek in G4 vertonen.

Hoewel het effect van androgenen op GH concentraties bij beide seksen voorkomt, is bij zowel de man als de vrouw het hormoon oestrogeen hier essentieel voor. Dit is gebleken uit onderzoek waarbij de verhoging van GH na toediening van testosteron voorkomen kon worden door toediening van een antioestrogeen. In mannen wordt een gedeelte van testosteron omgezet tot oestrogeen en het is deze omzetting naar oestrogeen die verantwoordelijk is voor de effecten van het androgeen testosteron op GH bij mannen. Dit is bevestigd in een onderzoek waarin toediening van een testosteron, dat niet omgezet kan worden tot oestrogeen, niet leidt tot een verandering van GH secretie. Onderzoek bij vrouwen, bijvoorbeeld door pre- en postmenopauze vrouwen te vergelijken of door toediening van oestrogenen, laat zien dat het niveau van oestrogeen en GH elkaar nauw volgen, een patroon dat zichtbaar is gedurende de cyclus van de vrouw.

Bij een vergelijking van de Nederlandse groeionderzoeken van 1955, 1965, 1980 en 1997 blijkt er een duidelijke seculiere trend te zijn, zowel in de lengtetoename als in een eerder optreden van de puberteit. Uit diverse onderzoeken blijkt deze trend vooral in de geïndustrialiseerde landen goed waar te nemen. Er zijn aanwijzingen dat de sociaal-economische omstandigheden hierop van invloed zijn. De toenemende welvaart leidt tot een betere en snellere groei, een vroegere rijping en minder ernstige ziekten in de jeugd. De meest recente groeistudie van 2009 laat zien dat de duidelijke seculiere trend in een eerder optreden van de puberteit zich voortzette, maar dat de groei in lengte stagneerde. De oorzaak hiervoor is onduidelijk. Mogelijk is de optimale biologische lengte bereikt of is er sprake van (een tijdelijke) stabilisatie van lengte-bevorderende omgevingsfactoren.

15.5 Wijzigingen in lichaamssamenstelling

Vrijwel alle organen groeien in de puberteitsperiode sterk mee. Een uitzondering is de hersenen, die vanaf de geboorte exponentieel zijn gegroeid en die nog slechts 1-2% groei hebben (figuur 15.1).

In de puberteitsgroei is er ook een karakteristieke verandering in de lichaamsverhoudingen. In de eerste fase zijn het vooral de armen en benen (lange pijpbeenderen) die langer worden, pas later is de groeispurt van de romp (wervelkolom). Ook de voeten hebben een vroege groeispurt, maar deze zijn ook vrij snel uitgegroeid. De veranderingen in de breedte van schouder en bekken ontstaan pas weer later in de groei. Bij de grootte van de schedel is slechts een geringe toename te constateren, wel neemt de dikte ervan toe. Vrij geleidelijk vinden ook veranderingen plaats in de verhouding van de beenderen in het hoofd. De onderkaak heeft de grootste groeispurt, daarna de bovenkaak, neus en jukbeenderen. Het profiel van het gelaat wordt sterker in de laatste stadia.

15.5.1 Fysiologische veranderingen

Het lichaamsgewicht neemt vlak voor en tijdens de puberteit sterk toe, het wordt zelfs verdubbeld. In tegenstelling tot de lengte blijft het gewicht na de puberteit, in de volwassenheid, nog toenemen. In de prepuberteit neemt bij jongens en meisjes de vetafzetting toe. Deze toename neemt daarna weer af, waarna in de puberteit de gewichtstoename voornamelijk het gevolg is van de groei van de vetvrije massa. Jongens kunnen in de periode van maximale groei zelfs vet verliezen. Bij meisjes neemt echter aan het einde van de puberteit de vetmassa weer duidelijk toe. Voor de puberteit zijn de verhoudingen van vetvrije en vetmassa voor beide geslachten ongeveer gelijk. Daarna echter hebben de jongens ongeveer 40% meer vetvrije massa dan meisjes. De hoeveelheid spierweefsel bedraagt dan bij de jongens ± 50% van het totale lichaamsgewicht; bij meisjes is dat ± 40%.

De groei van het hart is voornamelijk een gevolg van een toename van de grootte van de spiercellen en niet van het aantal cellen. Er is een snelle verandering van de bloeddruk tot volwassen waarden. De hartfrequentie daalt, waarbij de daling bij jongens iets groter is dan bij meisjes: bij volwassen vrouwen is de hartfrequentie ± 10% hoger dan bij mannen.

Ondanks het feit dat bij jongens de toename van het totale bloedvolume groter is dan bij meisjes, is er in het bloed bij de jongens ook nog een stijging van het aantal rode bloedlichaampjes per volume eenheid, waarschijnlijk ten gevolge van testosteron.

De functie van de longen neemt in de puberteit aanzienlijk toe en met name bij jongens meer dan men op grond van de toename van de lichaamsgrootte, de schouder en thoraxbreedte zou verwachten. De totale longcapaciteit neemt toe van 3 liter naar respectievelijk 6 liter bij mannen en 4 liter bij vrouwen.

In de adolescentie worden de spieren niet alleen groter, maar ook sterker. De groeispurt van de spieren is vlak na de maximale groeisnelheid, pas in de periode daarna volgt de toename in de sterkte van de spieren. De toename van de hoeveelheid spierweefsel is bij jongens groter dan bij meisjes, evenals de trainbaarheid van het spierweefsel in kracht. Waarschijnlijk staan de veranderingen in het spiermetabolisme onder invloed van testosteron. Dit zou het verschil in spiersterkte kunnen verklaren dat verondersteld wordt te bestaan tussen mannen en vrouwen met een gelijke spiermassa.

15.6 Gedrag

De groei en ontwikkeling van de hersenen verschilt per hersengebied. Hierdoor heeft de mens vrij snel na de geboorte al volledig gehoor en visus, maar leren we pas later te spreken. Door longitudinale MRI studies naar de ontwikkeling van de grijze stof, weten we dat de grotere hersendelen zich ontwikkelen in oplopende volgorde van complexiteit. Zo zien we dat de sensorische en motorische cortex al voor de puberteit het volwassen stadium heeft bereikt, de visuele cortex rond de puberteit en de prefrontale en temporale cortex, resp. betrokken bij de regulatie van en integratie van signalen uit andere hersendelen, tussen de 20ste en 25ste levensjaar.

De beslissing en aansturing van vrijwillige acties vinden plaats in de basale ganglia, een verzameling van hersendelen waaronder de nucleus accumbens, striatum en substantia nigra. Onder invloed van interne (zoals de nucleus accumbens) en externe stimulus (zoals de prefrontale cortex) wordt in de basala ganglia besloten of een actie zoals het eten van snacks of het autorijden zonder gordel ingezet wordt of juist niet. In de adolescentie speelt o.a. het verschil in ontwikkeling van twee hersenstructuren een belangrijke rol: de nucleus accumbens en de prefrontale cortex (PFC). De nucleus accumbens wordt door zijn rol bij motivatie, beloning en verslaving ook wel gezien als het beloningscentrum van de hersenen. De hogere cognitieve functies, vaak het executief functioneren genoemd, vinden plaats in het voorste hersengebied: de prefrontale cortex. Typische functies van de prefrontale cortex zijn planning, impulsbeheersing, redenering en het inschatten van risico’s. De nucleus accumbens vertoont vroeg in de puberteit al een sterke ontwikkeling: de gemeten activiteit van het hersendeel tijdens vrijwillige acties toont al rond de 15de levensjaar een piek. Daarentegen is de PFC als laatste gebied van het brein uitontwikkeld. De ontwikkeling van de prefrontale cortex duurt voort tot het individu ongeveer 25 jaar oud is. Tot die tijd zou de mens dus nog niet optimaal kunnen functioneren en wordt de beslissing van vrijwillige acties veelal sterker aangestuurd door de nucleus accumbens (veel impulsen) dan door de prefrontale cortex (weinig inhibitie): problemen met planning, zelfbeheersing en het inschatten van risico’s worden dan ook vaak aan adolescenten toegeschreven en resulteert in risicovol gedrag en ‘sensationseeking’: het zoeken naar heftige ervaringen. Dit gedrag kan zich uiten in het verkeer, in de omgang met familie of andere autoriteiten, of in het nemen van gezondheidsrisico’s zoals onveilige seks of drank en drugsgebruik.

De wisselwerking tussen het impulsieve deel van het brein en het controlerende deel in de bepaling van risicovol gedrag tijdens de adolescentie is voor het eerst beschreven in 2008 en wordt ook wel de dual-systems model of dual-processing model genoemd. Echter, door verbeterde technieken en nieuwe inzichten wordt deze hypothesis steeds vaker bekritiseerd. Maar, hoewel het huidige neurowetenschappelijk onderzoek veel verwacht van studies die kijken naar de ontwikkelende netwerken (in tegenstelling tot de studie van geïsoleerde hersendelen), is er sinds het formuleren van de dual-systems model geen nieuwe (betere) consensus bereikt en verklaart dit model een groot deel van het gedrag tijdens de adolescentie.

Een van de modellen voor het verklaren van adolescent gedrag door neurowetenschappelijk onderzoek is in 2012 geformuleerd door een Nederlandse neurowetenschapper, Eveline Crone. Volgens de dual-systems model zouden adolescenten nog niet in staat zijn sommige planning-taken goed uit te voeren, dit omdat hun prefrontale cortex nog niet op volwassen niveau functioneert. In haar onderzoek bestudeerde Crone alle fMRI onderzoeken naar het gedrag van adolescenten en vond, in tegenstelling tot wat het dual-systems model voorspelt, dat in veel gevallen adolescenten beter scoorden dan volwassenen. Dit was vooral zo bij taken waar de proefpersonen creatief en flexibel gedrag nodig hadden. Het door haar voorgestelde model beschrijft dat het adolescente brein niet per se onvolwassen is, maar juist selectief actief is. Het adolescente brein blijkt vooral actief te zijn bij taken waar sterke emoties en sociale contacten betrokken zijn, situaties die kenmerkend zijn voor de adolescentie. Haar model suggereert dat het brein wel kan controleren, maar dit selectief doet op de voor hem of haar relevante taken. Zo stelt het brein zich in op de fysieke veranderingen van het lichaam en de nieuw te vormen sociale contacten tijdens de adolescentie. De biologische ontwikkeling van de geslachtsorganen, die in de puberteit plaatsvindt, is dan al wel zo’n 10 jaar afgerond. Het idee dat er een zekere mismatch is tussen het optreden van biologische (seksuele) volwassenheid en de psychosociale volwassenheid noemt men de ‘maturity gap’, een kloof tussen verschillende vormen van volwassenheid. De maturity gap wordt vaak genoemd als verklaring voor risicogedrag van jongeren.

Adolescenten bevinden zich in een periode waarin bepaalde hersenfuncties sterk worden gedreven door (geslachts)hormonen van het reeds volwassen lichaam. Zij ervaren hierdoor sterke drang om onafhankelijk te raken van oudere generaties en familie. Bij beide seksen is de drang om door de peergroup, de leefijdsgenoten, geaccepteerd te worden zeer groot tijdens de puberteit. Hierbij zijn jongens vaak extra gevoelig voor het streven naar successen en bewondering in de groep, terwijl bij meisjes een verlangen om onderdeel van de groep te zijn overheerst. Sociale afwijzing is voor beide geslachten een grote angst. Wanneer sociale afwijzing plaatsvindt, kan dit grote psychische gevolgen hebben. Afwijzing is dan ook een belangrijke factor bij de ontwikkeling van psychische problemen bij jongeren.

Literatuur

Casey BJ, Jones RM, Hareb TA. The Adolescent Brain; Ann N Y Acad Sci. 2008 (1124):111–126.
Crone EA, Dahl RE. Understanding adolescence as a period of social–affective en-gagement and goal flexibility. Nat Rev Neuroscience. 2012 (13): 636-650.
Le Roith D, Bondy C, Yakar S, Liu JL, Butler A. The Somatomedin Hypothesis: 2001. Endocr Rev 22 (1): 53–74.
Rosenfeld RG. Roles of Insulin-like Growth Factor (IGF) and Growth Hormone (GH) in Prenatal and Postnatal Growth. N Engl J Med 2003 (349):2184-2186.
Schönbeck, Y., Talma, H., van Dommelen, P., Bakker B., Buitendijk SE., Hirasing RA., van Buuren S. The world’s tallest nation has stopped growing taller: the height of Dutch children from 1955 to 2009. Pediatr Res 2013 (73): 371–377.
Talma H, Schönbeck Y, van Dommelen P, Bakker B, van Buuren S, Hirasing RA. Trends in menarcheal age between 1955 and 2009 in the Netherlands. PLoS One 2013 (8): 8(4): e60056.

16. Gezondheid van kinderen in Nederland

Auteur: prof. dr. Margot van Eck van der Sluijs-van de Bor

De meeste kinderen in Nederland groeien gezond op. Goede preventieve zorg, een hoog welvaartsniveau en goede toegang tot medische voorzieningen spelen hierbij een belangrijke rol. Toch worden er jaarlijks kinderen ziek, soms zelfs levensbedreigend. In dit hoofdstuk worden de factoren besproken die van invloed zijn op het ziek worden van kinderen in ons land.

Wanneer wordt gesproken over bedreigingen voor de gezondheid, betreft dit enerzijds de kans op ziek worden, anderzijds de kans om aan de ziekte te overlijden. Om historische ontwikkelingen of de invloed van medische interventies goed te kunnen vergelijken, is het noodzakelijk een paar begrippen nader te definiëren.

Perinatale sterfte: Doodgeborenen met een zwangerschapsduur vanaf 24 weken én overleden kinderen, na een zwangerschapsduur van tenminste 22 weken en/of, indien zwangerschapsduur onbekend is, een geboortegewicht van 500 gram, in de eerste week na de geboorte per 1000 levend en doodgeborenen.
Neonatale sterfte: Sterfte na de geboorte na een zwangerschapsduur van ten minste 22 weken en/of, indien zwangerschapsduur onbekend is, een geboortegewicht van 500 gram in de eerste 28 levensdagen per 1000 levend geborenen.
Zuigelingensterfte: Sterfte in het eerste levensjaar per 1000 levend geborenen.

Historie
De sterfte op de kinderleeftijd is in de laatste twee eeuwen enorm gereduceerd. Aan het begin van de negentiende eeuw betrof de zuigelingensterfte in Nederland ongeveer 20%. In de daarop volgende decennia bleef deze sterfte stabiel. Pas aan het einde van de negentiende eeuw begon deze te dalen (figuur 16.1). De zuigelingensterfte in Nederland is inmiddels gedaald tot ongeveer 0,4% in 2019. De laatste daling van de zuigelingensterfte (na 2000) is te verklaren aan de hand van een aantal factoren, zoals de afname van het aantal tienermoeders, betere prenatale screening en de daling van het aantal meerlingzwangerschappen.

Figuur 16.1 Zuigelingensterfte in Nederland in een historisch perspectief (ontleend aan CBS)

16.1 Infectieziekten

16.1.1 Bacteriële infecties
Veel van de sterfgevallen in de negentiende eeuw werden veroorzaakt door infectieziekten als gevolg van slechte hygiënische omstandigheden. Met name cholera en tyfus leidden tot een hoge zuigelingensterfte.
Cholera is een bacteriële darminfectie die wordt veroorzaakt door besmetting met Vibrio cholerae. De besmetting leidt tot diarree en braken, met uitdroging tot gevolg. De route waarlangs de besmetting plaatsvindt, is door consumptie van inadequaat bereid voedsel afkomstig uit of gewassen met het besmette water (vis, ongekookte groente).
Tyfus is eveneens een bacteriële darminfectie. Salmonella typhii is de verwekker van deze infectie. Deze bacterie vormt de normale flora van pluimvee, varkens en runderen. Wanneer voedsel afkomstig van deze dieren niet voldoende verhit wordt tijdens de bereiding, treedt besmetting op. De klinische verschijnselen komen overeen met die van cholera: diarree, braken en uitdroging.

Robert Koch (1843-1910) ontdekte in 1882 dat deze infecties het gevolg waren van verontreiniging van het (drink)water met deze bacteriën. Na de aanleg van de drinkwaterleiding, waarbij de huizen werden aangesloten op een gescheiden systeem van de aanvoer van schoon drinkwater (ontdaan van pathogene micro-organismen) en afvoer van menselijke uitscheidingsproducten via de riolering, daalde de zuigelingensterfte enorm.

Cholera en tyfus komen in Westerse landen nauwelijks meer voor. Er zijn echter nog steeds gebieden in ontwikkelingslanden waar deze ziekten voorkomen.

16.1.2 Virale infecties
Pokken is een virale infectieziekte die ook veel kinderlevens heeft gevraagd. Reeds in de achttiende eeuw werd ontdekt dat mensen een redelijk goede bescherming tegen een pokkeninfectie konden verwerven door blootstelling aan met pokken besmette koeien. De eerste vaccinaties tegen pokken vonden dan ook al in de 18e eeuw voor het eerst plaats. Aan het einde van de negentiende eeuw (vóór dat de leerplicht werd ingevoerd) werd een vaccinatie tegen pokken verplicht gesteld voor alle kinderen die naar school gingen. Door het toenemen van de vaccinatiegraad tegen pokken, verminderde ook geleidelijk het aantal kinderen dat aan pokken stierf. Vlak voor aanvang van de Tweede Wereldoorlog werd vaccinatie tegen pokken verplicht in Nederland. In de jaren vijftig en zestig verdween het pokkenvirus uit de samenleving, niet alleen in Nederland, maar wereldwijd. In 1979 verklaarde de Wereldgezondheidsorganisatie de wereld pokkenvrij en werd de pokkenvaccinatie uit het Rijksvaccinatieprogramma gehaald.

Poliomyelitis is eveneens een virale infectieziekte. Besmetting met dit virus kan leiden tot ontsteking van de grijze stof in het ruggenmerg. Als gevolg van deze ontsteking treedt verlamming van het dwarsgestreepte spierweefsel op. Dit kan leiden tot verlamming van spieren van benen en armen en ademhalingsspieren. In de jaren vijftig van de 20e eeuw werd door Jonas Salk (1914-1995) het eerste vaccin tegen poliomyelitis ontwikkeld. Na introductie van dit vaccin in het Rijksvaccinatieprogramma zijn er nauwelijks meer patiënten die lijden aan poliomyelitis in Nederland. Een enkele keer komt er nog een poliomyelitus-epidemie in Nederland voor (1978 en 1992). Deze vinden uitsluitend plaats in gebieden waar de vaccinatiegraad van de bevolking (onder andere om levensbeschouwelijke redenen) onder de 70% ligt.

Door de zeer sterke verbetering van hygiënische omstandigheden en de introductie van vaccinaties tegen levensbedreigende infectieziekten, is in de negentiende en de eerste helft van de twintigste eeuw de zuigelingensterfte drastisch gedaald.

16.2 Levensbedreigende aandoeningen in de eenentwintigste eeuw

Het patroon van ziektebeelden dat tegenwoordig een bedreiging voor de gezondheid van kinderen vormt, ziet er anders uit dan in het verleden. Dit wil niet zeggen dat deze afwijkingen in het verleden niet voorkwamen, in tegendeel zelfs, maar door de bovengenoemde ontwikkelingen staan ze nu veel meer op de voorgrond.

Determinanten die bepalend zijn voor gezondheid en ziekte (op de kinderleeftijd) zijn de volgende:

Medisch-biologische factoren (erfelijkheid, aangeboren afwijkingen)
Sociale omgeving (sociaal-economische situatie van de ouders, cultuur)
Fysieke milieu (kwaliteit van lucht, water, woning)
Leefwijze (voeding, risicogedrag)
Zorgvoorzieningen (preventieve – en curatieve gezondheidszorg)

16.2.1 Medisch-biologische factoren

16.2.1 Medisch-biologische factoren

Congenitale (aangeboren) afwijkingen
In Nederland is de prevalentie van congenitale afwijkingen 2,76% (2008). Uitgesplitst naar één- en meerlingen, had 2,75% van de éénlingen en 4,46% van de meerlingen een congenitale afwijking. De Eurocat-registratie (red. Eurocat is een Europees netwerk van populatie gebaseerde registers voor epidemiologische surveillance van aangeboren afwijkingen) leert ons dat de prevalentie van congenitale afwijkingen sedert het begin van deze eeuw afneemt. De reden hiervoor is waarschijnlijk de introductie van het structureel echoscopisch onderzoek bij een zwangerschapsduur van 20 weken. Foetussen met ernstige, levenbedreigende structurele defecten, worden bij dit onderzoek gedetecteerd en indien gewenst wordt de zwangerschap afgebroken. Deze afwijkingen worden hierdoor niet meer geregistreerd als congenitale afwijking.

Bovendien zullen als gevolg van genetische counseling in een vroegere fase van de zwangerschap, foetussen met ernstige chromosomale en/of congenitale afwijkingen worden opgespoord. Zo is er de triple test voor trisomie 21; de vlokkentest voor andere chromosomale afwijkingen en de vruchtwaterpunctie voor neuraalbuisdefecten (o.a. spina bifida, ‘open ruggetje’). In het geval van een foetus met een ernstige chromosomale en/of congenitale afwijking kan tot beëindiging van de zwangerschap worden besloten. Ook deze congenitale afwijkingen worden niet geregistreerd.

In tabel 16.1 is de prevalentie voor congenitale afwijkingen weergegeven. Veel congenitale afwijkingen worden al onmiddellijk bij de geboorte gediagnosticeerd. Alleen congenitale hartafwijkingen worden niet altijd bij geboorte gediagnosticeerd. Dit hangt samen met de aard van de afwijking en de veranderingen in de circulatie die zich in de eerste uren/dagen na geboorte voltrekken.

Sommige congenitale afwijkingen zijn zo ernstig dat pasgeborenen met deze afwijkingen kort na de geboorte overlijden. Dit geldt bijvoorbeeld voor bepaalde chromosomale afwijkingen (trisomie 13), afwezigheid of niet-functionerende nieren (syndroom van Potter), ernstige afwijkingen aan het zenuwstelsel (anencefalie) of de tractus respiratorius (longhypoplasie).

Tabel 16.1

Congenitale afwijkingen naar orgaansysteem bij de geboorte (ontleend aan LNR, 2008).

Orgaansysteem	Percentage (%)
Zenuwstelsel en zintuigen	0,36
Spina bifida	0,21
Tractus circulatorius	0,40
Tractus respiratorius	0,09
Tractus digestivus	0,25
Cheilognatho schizis (verhemelte/lipspleet)	0,20
Tractus urogenitalis	0,54
Geslachtsorganen	0,23
Bewegingsstelsel	0,39
Huid en Buikwand	0,17
Chromosoomafwijkingen	0,17
Multipele en overige afwijkingen	0,17
Totaal	2,75*

*De optelling van de subtotalen is hoger omdat er per kind meerdere congenitale afwijkingen kunnen voorkomen.

Kwaadaardige aandoeningen
Op de kinderleeftijd komen kwaadaardige aandoeningen ook voor. Het is op de kinderleeftijd één van de belangrijkste doodsoorzaken. De meest voorkomende vormen van kanker op de kinderleeftijd zijn: leukemie, hersentumor, neuroblastoom, nier en bottumoren.

Leukemie
De meest voorkomende vorm is acute lymfatische leukemie (ALL). In Nederland wordt per jaar bij ongeveer 120 kinderen de diagnose ALL gesteld. ALL komt op alle leeftijden in de kindertijd voor. De piek ligt echter op de kleuterleeftijd.

Er vindt een woekering plaats van de productie van lymfocyten, één van de witte bloedceltypes, in het beenmerg. Als gevolg van deze woekering komt de productie van andere bloedcellen in het gedrang (rode bloedcellen, bloedplaatjes). Dit laatste veroorzaakt vaak ook de klachten. Door de verminderde productie van erythrocyten ontstaat er ‘bloedarmoede’, waarbij klachten als moe en bleekheid op de voorgrond staan. Ten gevolge van de verminderde productie van thrombocyten krijgen de patiënten met ALL sneller blauwe plekken.
Met behulp van chemotherapie en eventueel beenmergtransplantatie is ALL tegenwoordig goed te behandelen.

Hersentumoren
Hersentumoren zijn na ALL de meest voorkomende vorm van kanker bij kinderen. In Nederland wordt bij meer dan 100 kinderen per jaar een tumor in het centraal zenuwstelsel gediagnosticeerd.
Het betreft veel typen tumoren, die weinig met elkaar gemeen hebben. Dit betekent dat behandeling en prognose voor de verschillende typen verschillen. De typen hersentumoren die bij kinderen worden gezien, komen nauwelijks voor bij volwassenen.
Ongeveer 30% van de kinderen met een hersentumor heeft een laaggradige tumor. Deze tumoren groeien snel en zijn vaak moeilijk te behandelen. Van deze laaggradige tumoren vormen de kwaadaardige astrocytomen 20%, de medulloblastomen 15%, de ependymomen 10%, de craniofaryngeomen 10% en de kiemceltumoren 5%. Daarnaast komt nog een aantal veel zeldzamere tumoren (o.a. van het ruggenmerg) voor.

Neuroblastomen
Het neuroblastoom is de meest voorkomende solide tumor buiten de schedel gelegen bij kinderen. Jaarlijks wordt de diagnose gesteld bij 35 kinderen in Nederland. Bijna de helft van de patiënten met neuroblastoom is minder dan 2 jaar oud. Het is een neuro-endocriene tumor, dat wil zeggen dat hij is opgebouwd uit cellen die hormonen of boodschapperstoffen voor het zenuwstelsel produceren. De tumor komt voort uit het deel van de neurale lijst dat het sympathische zenuwweefsel vormt en is gelokaliseerd in de nek, de buik of het bekken.

Niertumoren
Bijna alle niertumoren op de kinderleeftijd zijn nefroblastomen (Wilms’ tumoren). De diagnose wordt gesteld bij minder dan 50 kinderen per jaar in Nederland. De leeftijd waarop de tumor zich presenteert is 3 à 4 jaar. Er bestaat geen voorkeur in optreden tussen jongens en meisjes. Afhankelijk van de uitgebreidheid van de tumor is deze doorgaans redelijk goed te behandelen.

Bottumoren
Osteosarcoom en Ewingsarcoom zijn de meest voorkomende tumoren op de kinderleeftijd. Het chondrosarcoom komt veel minder vaak voor. Een osteosarcoom kan in elk deel van het lichaam voorkomen, maar treedt vooral op in de lange pijpbeenderen en voornamelijk rond de knie (60%). Het wordt meer bij jongens dan bij meisjes gevonden (ratio van 1,6:1). Vijfenzeventig procent van alle osteosarcomen komen voor op een leeftijd tussen de 10 en 20 jaar. De gemiddelde genezingskans is ongeveer 60%.

Het Ewingsarcoom wordt jaarlijks bij 35 kinderen gediagnosticeerd in Nederland. Het komt voor tussen de leeftijden 5 en 30 jaar met een piek tussen de leeftijden 10 en 15 jaar. Een Ewingsarcoom wordt meer bij jongens dan bij meisjes gevonden (ratio 1,5:1) en meer bij het Kaukasische ras. De tumor komt in de helft van de gevallen in de armen en benen voor en in de andere helft in de botten van de romp. Met de huidige behandeling geneest ongeveer 60% van de kinderen.

16.2.2 Sociale omgeving

16.2.2 Sociale omgeving

De sociaal-economische status van de ouders heeft een grote invloed op de gezondheid van kinderen. Kennis van hygiëne, lichamelijke verzorging, en goede voeding zijn essentieel voor het gezond opgroeien van een kind. Ook bekendheid met de organisatie van en toegang tot gezondheidssystemen zijn heel belangrijk.
Niet alleen de sociaal-economische situatie, maar ook de culturele achtergrond en etniciteit én de daarmee gepaard gaande beleving van het lichaam en relatiepatronen hebben invloed op de gezondheid. Congenitale afwijkingen komen meer voor in migrantenfamilies uit het mediterrane gebied. Kinderen van Hindoestaanse herkomst hebben een grotere kans om diabetes mellitus te ontwikkelen.

16.2.3 Fysieke milieu

16.2.3 Fysieke milieu

Verontreiniging van de leefomgeving van het kind heeft invloed op de gezondheid. Reeds eerder is het belang van schoon drinkwater gemeld. Tegenwoordig kan de kwaliteit van het drinkwater ook bedreigd zijn door de verontreiniging met chemische afvalproducten van industrie en verkeer. Consumptie van verontreinigd water en voedsel kan leiden tot ontwikkelings en gezondheidsproblemen. Bekende voorbeelden zijn de verontreiniging van water met lood en kwik. Intrauteriene blootstelling aan deze stoffen (omdat moeder het verontreinigde water nuttigde tijdens de zwangerschap) kan ernstige gevolgen hebben voor de neurologische en mentale ontwikkeling van het kind. Tegenwoordig is er ook aandacht voor de gevolgen van blootstelling aan hormoonverstorende (toxische) stoffen in de vroege fase van het leven voor de groei en ontwikkeling van het kind (o.a. pesticiden, vlamvertragers, dioxines en niet-dioxineachtige PCBs, weekmakers). Blootstelling aan pesticiden heeft een ongunstig effect op de cognitieve en gedragsontwikkeling van kinderen.
Verontreiniging van de lucht door industrie en verkeer kan leiden tot luchtwegaandoeningen bij kinderen (astma). Het is bekend dat kinderen die dicht bij autosnelwegen wonen of op school gaan, meer kans hebben om astma te ontwikkelen.

16.2.4 Leefwijze

16.2.4 Leefwijze

Voedingspatronen en lichaamsbeweging hebben grote invloed op de gezondheid van kinderen. Voldoende bouw- en voedingsstoffen zijn een voorwaarde voor een goede groei en ontwikkeling. Eenzijdige voeding en excessieve inname van hoogcalorische, doch weinig bouwstoffen bevattende voeding heeft een ongunstig effect.
Gebrek aan voldoende lichaamsbeweging beperkt een gezonde motorische ontwikkeling, maar bevordert helaas ook een ongewenste toename van het lichaamsgewicht.
De kans op ongevallen wordt mede bepaald door de leefwijze (van de ouders). De wijze waarop het huis waarin het kind opgroeit, is ingericht, bepaalt het ongevalrisico. Gemakkelijke toegankelijkheid tot het keukenkastje, dat vol staat met toxische schoonmaakmiddelen, of tot het medicijnkastje verhogen het risico dat de peuter die op onderzoek is deze middelen eet of drinkt. Onherstelbare schade of zelfs de dood kan hiervan het gevolg zijn. Ook het binnen bereik plaatsen van hete voorwerpen (theepot) of ongeschikte etenswaren (pinda’s) kan leiden tot respectievelijk brandwonden of verstikking.
Onbesuisd gedrag in het verkeer kan op de kinderleeftijd, maar zeker ook tijdens de adolescentie leiden tot verkeersongevallen.

16.2.5 Zorgvoorzieningen

16.2.5 Zorgvoorzieningen

Nederland heeft een modern en toegankelijk gezondheidszorgsysteem. Dit weerspiegelt zich onder andere in een lage perinatale sterfte en lange levensverwachting ten opzichte van andere westerse landen. Echter, niet alle onderdelen van het systeem zijn optimaal op elkaar afgestemd. Hierdoor komt onnodige miscommunicatie voor met (soms) een ongunstig effect voor de patiënt. De ongunstige ontwikkeling van de perinatale sterfte aan het begin van deze eeuw en het (tijdelijk) niet verder toenemen van de levensverwachting zijn hiervan (mogelijke) voorbeelden. Bovendien is het systeem voor de consument niet altijd transparant. De wijze waarop patiënten hun weg in het Nederlandse zorgsysteem vinden, wordt beïnvloed door het opleidingsniveau.

Literatuur

Perinatale Zorg in Nederland 2008. Bilthoven: Stichting Perinatale Registratie Nederland. ISBN 9789080966680.
Van den Brande JL, Derksen-Lubsen G, Heymans HSA, Kollée LAA (red.). Leerboek Kindergeneeskunde. Utrecht, De Tijdstroom (2010).
Kliegman RM, Stanton B, St Geme J, Schor NF, Behrman RE (red.), Nelson Textbook of Pediatrics. Negentiende druk. Maarssen, Elsevier Health Sciences Division (2012).
Stichting Kinderoncologie Nederland: www.skion.nl
Legler J, Hamers T, van Eck van der Sluijs-van de Bor M, Schoeters G, van der Ven L, Eggesbo M, Koppe J, Feinberg M, Trovec T. The OBELIX project: early life exposure to endocrine disruptors and obesity. Am J Clin Nutr 94, 1933S1938S (2011).
Tatsuna N, Nakai K, Murata K, Suzuki K, Iwai-Shimada M, Yaginuma-Sakurai K, Kurokawa N, Nakamura T, Hosokawa T, Satoh H., Prenatal exposure to environmental chemicals and birth order as risk factor for child behavior problems. Environ Res 114, 4752 (2012).
De Cock M, Maas YG, van de Bor M., Does perinatal exposure to endocrine disruptors induce autism spectrum and attention deficit hyperactivity disorders. Acta Paediatr 101 (8), 811-818 (2012).
De Cock M, van de Bor M, Obesogenic effects of endocrine disruption, what do we know from animal and human studies? Environ Int 70, 15-20 (2014).
De Cock M, de Boer MR, Lamoree M, Legler J, van de Bor M, First year growth in relation to prenatal exposure to endocrine disruptors. Int J Environ Res Public Health 11, 7001-7021 (2014).

17. Gezondheid van kinderen wereldwijd

Auteur: dr. Brechje de Gier

In hoofdstuk 16 is een overzicht gegeven van de belangrijkste bedreigingen voor de gezondheid van kinderen in Nederland en hoe dit is veranderd in de moderne geschiedenis. De situatie in Nederland is echter niet tekenend voor de hele wereld. De bedreigingen voor de gezondheid van kinderen wereldwijd vormen een ander beeld, dat we in dit hoofdstuk zullen schetsen. De volgende onderwerpen komen aan bod:

De belangrijkste oorzaken van kindersterfte wereldwijd
De rol van voeding bij kindersterfte
Verschillende vormen van ondervoeding
De effecten van armoede op de ontwikkeling van een kind
De voornaamste gezondheidsproblemen in de adolescentie wereldwijd

17.1 Kindersterfte

De Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) houdt statistieken bij over gezondheidsproblemen in de hele wereld, ook specifiek voor kinderen. Het in kaart brengen van kindersterfte is hierbij een belangrijk doel.

In landen met hoge inkomens, zoals hier in West-Europa, is ongeveer 1% van alle sterfgevallen kind (0-14 jaar). In landen met lage inkomens betreft 36% van alle sterfgevallen een kind. Er heerst grote ongelijkheid in gezondheid van kinderen en toegang tot zorg wereldwijd. De levensverwachting van een pasgeboren kind varieert tussen een jaar of 53 in de armste Afrikaanse landen tot zo’n 90 jaar in de rijkste geïndustrialiseerde landen, zie figuur 17.1. In deze figuur zijn de verschillen in levensverwachting wereldwijd weergegeven volgens de Wereldgezondheidsorganisatie. Met name de eerste vijf jaar van het leven zijn kritiek; in deze periode zijn kinderen het meest kwetsbaar voor bijvoorbeeld dodelijke infectieziekten. Ook het veilig doorstaan van de geboorte en de eerste levensmaand is van kritisch belang. Hierdoor stijgt de levensverwachting van een kind geboren in een land met veel kindersterfte sterk wanneer hij of zij vijf jaar oud is; de gevaarlijkste tijd is dan immers al met succes doorstaan.

Figuur 17.1 Verschillen in levensverwachtingen wereldwijd (2019) (ontleend aan WHO, 2021)

Een overzicht van de oorzaken van kindersterfte onder de vijf jaar wereldwijd is te zien in figuur 17.2. Deze figuur is gemaakt met cijfers van de WHO uit 2018. Zoals te zien vindt kindersterfte voor een groot deel (47%) plaats in de neonatale periode, de eerste 28 levensdagen. Een groot deel hiervan is te wijten aan gevaarlijke situaties rondom de geboorte zelf. Het belang van goede verloskundige zorg wordt door deze gegevens onderstreept.

Figuur 17.2 Oorzaken van kindersterfte wereldwijd (ontleend aan WHO).

17.2 Infectieziekten

Wanneer een kind eenmaal de neonatale periode doorstaan heeft, zijn diarree en pneumonie (longontsteking) de belangrijkste gevaren voor zijn of haar gezondheid. Respectievelijk 8% en 12% van de sterfte onder de vijf jaar wordt veroorzaakt door diarree en pneumonie. Deze beide infectieziekten kunnen worden veroorzaakt door verschillende ziekteverwekkers. Ook bij de overige oorzaken van kindersterfte zijn veel infectieziekten te vinden: malaria, AIDS, mazelen en meningitis (hersenvliesontsteking) worden door pathogenen veroorzaakt, zie figuur 17.2.

De verspreiding van infectieziekten is te voorkomen. Dit biedt hoop voor het terugdringen van kindersterfte. Hiervoor is het vaak wel noodzakelijk dat leefomstandigheden veranderen, waardoor de transmissie van ziekteverwekkers vermindert of stopt. Helaas blijkt het erg moeilijk verbetering aan te brengen in leefomstandigheden van kinderen in regio’s met grote armoede en/of een slechte infrastructuur.

Diarree komt voornamelijk voor bij kinderen onder de twee jaar en kan veroorzaakt worden door verschillende pathogenen. Bacteriën, virussen en eukaryote parasieten kunnen de oorzaak zijn van diarree en leiden tot de dood van 1,5 miljoen kinderen per jaar. Ondervoeding maakt kinderen extra kwetsbaar voor diarree, zoals verder beschreven in paragraaf 17.3. De pathogenen die diarree veroorzaken worden overgedragen via de feco-orale route. Dit is een veelvoorkomende besmettingsroute waarbij pathogenen (of bijvoorbeeld hun eitjes) worden uitgescheiden met de ontlasting en door slechte hygiënische omstandigheden, of door het besmet raken van (drink)water een nieuwe gastheer via de mond infecteren. Een reeds besmette gastheer kan ook zichzelf op deze manier herinfecteren, waardoor de infectie in stand blijft.

We onderscheiden verschillende soorten diarree: acute (kortdurende) en persistente diarree. Persistente diarree duurt 14 dagen of langer. Acute bloederige diarree heet dysenterie. Dysenterie wordt meestal veroorzaakt door de bacterie Shigella, of door de eencellige parasiet Entamoeba histolytica. Beide infecties kunnen worden voorkomen door goede hygiëne. Dit geldt ook voor cholera, wat acute waterige diarree veroorzaakt. Cholera wordt veroorzaakt door de bacterie Vibrio cholerae, welke wordt overgedragen via besmet water en voedsel. Vibrio cholerae is een extreem virulent pathogeen: het is zeer besmettelijk en kan binnen een aantal uren de dood veroorzaken. Ook in het geval van cholera zijn ondervoede kinderen extra kwetsbaar, net als kinderen die HIV-positief zijn. Voor effectieve behandeling van cholera is geen duur medicijn nodig: 80% van de patiënten kan genezen door behandeling met ‘oral rehydration salt’ (ORS), een eenvoudige en goedkope oplossing van zouten en suikers. Helaas is deze zorg nog onvoldoende beschikbaar in veel gebieden.

Ook luchtweginfecties (pneumonie) kunnen worden veroorzaakt door verschillende pathogenen: bacteriën, virussen en schimmels. Belangrijke bacteriële verwekkers van pneumonie zijn Streptococcus pneumoniae en Haemophilus influenzae type b. Bij HIV-geïnfecteerde kinderen zijn ook schimmels een belangrijke oorzaak van pneumonie. Pneumonie wordt veelal overgedragen via inhalatie van druppeltjes in de lucht (aerosolen). Factoren in de leefomgeving die het risico op besmetting verhogen zijn overvolle huizen, rokende ouders en het koken op hout of mest.

Diarree en pneumonie zijn samen verantwoordelijk voor de dood van ongeveer 2,3 miljoen kinderen per jaar. Beide aandoeningen kunnen echter grotendeels voorkomen of verholpen worden door goede hygiëne, ORS, vaccinatie en antibiotica. De meest effectieve maatregel om kindersterfte terug te dringen is echter zes maanden exclusieve borstvoeding. De versterkende werking van borstvoeding op het immuunsysteem is zo groot dat dit effectiever is tegen kindersterfte dan maatregelen zoals verbeterde hygiëne en vaccinatie. In tabel 17.1 zijn een aantal mogelijke maatregelen te zien voor het terugdringen van kindersterfte. Met stip op één staat borstvoeding, waarvan geschat wordt dat dit 13% van alle kindersterfte wereldwijd zou kunnen voorkomen.

Tabel 17.1 Mogelijke maatregelen om kindersterfte terug te dringen. Ontleend aan Jones, G. et al. How many child deaths can we prevent this year? Lancet 362, 65-71 (2003).
Preventieve maatregel	geschatte duizenden doden voorkomen	geschat percentage doden voorkomen
borstvoeding	1301	13
insecticide-behandeld materiaal	691	7
bijvoeding	587	6
schone bevallingen	411	4
Haemophilus influenzae type B vaccinatie	403	4
zink suppletie	351	4
schoon water, hygiene, sanitair	326	3
vitamine A suppletie	176	2
tetanus vaccinatie	161	2
mazelen vaccinatie	103	1

17.3 Voeding

Naar schatting is meer dan een derde van de kindersterfte onder de vijf jaar toe te schrijven aan ondervoeding. Deze factor is als zodanig niet terug te vinden in figuur 17.2, maar ondervoeding verhoogt het risico op infecties sterk. Ondervoeding volgt dan ook hetzelfde patroon op de wereldkaart als kindersterfte. Ondervoeding is echter een ingewikkeld en soms ongrijpbaar feno-meen. Het kan een tekort betekenen aan inname van energie of van specifieke macro- of micronutriënten. Ondervoeding is dan ook niet hetzelfde als ondergewicht. In ontwikkelingslanden komt vooral veel eiwit-energie ondervoeding voor. Dit is een tekort aan calorieën en/of eiwitten. Er worden twee typen eiwit-energie ondervoeding onderscheiden: kwashiorkor en marasmus.

Het woord kwashiorkor stamt uit een Ghanese lokale taal en betekent zoiets als: ‘de boze geest die bezit neemt van de eerstgeborene als het tweede kind komt’. Dit wijst op een aanleiding van deze vorm van ondervoeding: het stoppen van de borstvoeding. De reden hiervoor kan de komst van een tweede kind zijn. Ook wanneer borstvoeding niet meer volstaat voor de nutriëntenbehoefte van een kind (na 6 maanden) en er niet voldoende voedsel beschikbaar is, kan kwashiorkor ontstaan. Typerende kenmerken zijn schade en pigmentverlies van huid en haar, hepatomegalie (vergrote lever) en oedeem. Met name door het oedeem, wat een ophoping is van weefselvocht, zien kinderen met kwashiorkor er niet uitgemergeld uit; denk aan ‘hongerbuikjes’, zie figuur 17.3. Een gevaar hiervan is dat de ondervoeding niet op tijd wordt herkend. Deze kinderen hebben een verhoogd risico op infecties.

Figuur 17.3 Typerend uiterlijk van kinderen met marasmus (links) en kwashiorkor (rechts).

Marasmus staat ook wel bekend onder de Engelse term ‘wasting’, wat vertaalt naar ‘wegkwijnen’. Marasmische kinderen zien er uitgemergeld uit, bijna skeletachtig. Door een ernstig en chronisch tekort aan energie en nutriënten stopt de groei en wordt spiermassa afgebroken. Het haar valt uit, de lichaamstemperatuur daalt en deze kinderen worden vaak uiteindelijk apathisch (emotieloos). De ernst van deze aandoening spreekt voor zich.

Het precieze onderscheid tussen kwashiorkor en marasmus wordt door verschillende bronnen verschillend gedefinieerd. Een definitie die vaak wordt gebruikt is dat kwashiorkor specifiek een tekort aan eiwitten behelst, wat ook het oedematische uiterlijk veroorzaakt. Ook wordt kwashiorkor gezien als een acute vorm van ondervoeding. Marasmus is een meer chronisch gebrek aan energie en vrijwel alle nutriënten. Kwashiorkor kan uitmonden in marasmus, maar marasmus kan ook ontstaan zonder voorafgaande periode van kwashiorkor.

Naast deze vormen van macronutriënt deficiënties is een gebrek aan micronutriënten ook een vorm van ondervoeding. Micronutriënten zijn vitamines en mineralen. De behoefte hieraan verschilt sterk per micronutriënt. Ook de gevolgen van de tekorten hieraan lopen uiteen. Een bekend voorbeeld is het tekort aan ijzer, dat bloedarmoede veroorzaakt. Een tekort aan jodium kan het IQ verlagen. Zink is een belangrijk micronutriënt voor het immuunsysteem. Een tekort aan zink verhoogt het risico op diarree en luchtweginfecties. Micronutriëntendeficiënties kunnen ontstaan door een tekort aan inname via de voeding, maar ook door infecties, zoals parasitaire worminfecties. Zo kan behandeling van een infectie nodig zijn om de micronutriëntenstatus te herstellen, naast supplementatie van het nutriënt zelf.

Borstgevoede kinderen hebben een zes keer zo grote overlevingskans in de eerste levensmaanden vergeleken met niet-borstgevoede kinderen. Borstvoeding is voedzaam, immuniserend, veilig en gratis. Toch is de incidentie van borstvoeding in ontwikkelingslanden opvallend laag. Dit is te zien in figuur 17.4. Dit figuur toont het percentage kinderen per land dat zes maanden exclusief borstvoeding krijgt. Wereldwijd ligt dit percentage onder de 45%.

Figuur 17.4 Percentage kinderen onder de zes maanden dat exclusief borstvoeding krijgt (2014-2020) (ontleend aan UNICEF).

De oorzaak hiervan ligt deels in de geschiedenis van flesvoeding. In 1867 kwam de eerste commerciële borstvoedingsvervanger op de markt. Er ontstonden reclames voor flesvoeding, bovendien werd dit steeds meer een statussymbool: wie flesvoeding kon betalen, had het goed voor elkaar. Hierdoor daalde de incidentie van borstvoeding wereldwijd sterk. Vooral in landen waar veel armoede heerste, bleek deze statussymboliek in kracht toe te nemen. In de twintigste eeuw werd het belang van borstvoeding voor de gezondheid steeds duidelijker en in 1981 is er een verbod gekomen op promotie van flesvoeding voor kinderen onder de zes maanden. Dit verbod is ook in Nederland van kracht; op flesvoeding en in reclames hiervoor wordt verplicht vermeld dat borstvoeding de eerste keuze is. Echter, in sommige gebieden wordt flesvoeding nog steeds geassocieerd met een hogere sociale status. Daarnaast is gebleken dat gezondheidswerkers die niet de juiste kennis over borstvoeding bezitten vaak nog flesvoeding adviseren. Dit speelt vooral in het geval van HIV-geïnfecteerde moeders. HIV-besmetting kan immers plaatsvinden via de borstvoeding. Ondanks dit gegeven is er toch meer HIV-vrije overleving bij kinderen die zes maanden exclusieve borstvoeding hebben gehad. Van de HIV-positieve moeders die een jaar borstvoeding geven infecteert zo’n 15% haar kind via deze weg. Nog eens 15% van de moeder op kind besmettingen vindt plaats tijdens de geboorte en 7% tijdens de zwangerschap. Dit betekent dat 63% van de borstgevoede kinderen van HIV-positieve moeders niet geïnfecteerd raakt. Door het door borstvoeding sterk verlaagde risico op andere infecties, wegen de voordelen van borstvoeding op tegen de nadelen, zelfs bij HIV-geïnfecteerde moeders. Het WHO advies voor HIV-positieve moeders luidt dan ook: exclusieve borstvoeding tot 6 maanden, bijvoeden tot 12 maanden en daarna stoppen met de borstvoeding. Deze groep dient hierbij antiretrovirale therapie te ontvangen.

17.4 Ontwikkeling

Natuurlijk is sterfte niet het enige nadeel van gezondheidsproblemen bij kinderen. Door verschillende (gezondheids)problemen lopen kinderen die in armoede leven vaak ook ontwikkelingsachterstand op. Niet alleen ziekte vermindert de ontwikkelingsmogelijkheden van een kind. Ook ondervoeding, stress en gebrek aan verzorging en stimulering in de kindertijd beïnvloeden de cognitieve ontwikkeling. Kinderen met ondergewicht en/of groeiachterstand vertonen minder speelgedrag, onzekerder hechtingsgedrag, krijgen vaker gedrags- en aandachtsproblemen en gaan minder sociale relaties aan. Armoede, groei en voeding hangen op meerdere manieren samen met elkaar en met verminderde cognitieve ontwikkeling. Armoede kan direct leiden tot een gebrek aan voedsel en tot verhoogde kans op infecties bij het kind. Maar armoede beïnvloedt ook de leefomstandigheden en lichamelijke en mentale gesteldheid van de ouders en zo hun beschikbaarheid voor verzorging en stimulering. Ook kan armoede van de ouders samenhangen met een laag opleidingsniveau waardoor de kennis van goede verzorging en ziektepreventie soms ontbreekt. Armoede kan dus de fysieke groei en de cognitieve of emotionele ontwikkeling van een kind verminderen, wat allemaal weer kan leiden tot verminderde schoolprestaties en verminderde kansen in het verdere leven. Dit proces is geïllustreerd in figuur 17.5 en is moeilijk te doorbreken.

Figuur 17.5 Relaties tussen armoede en ontwikkeling.

17.5 Gezondheid van adolescenten

Van alle adolescenten woont 85% in een ontwikkelingsland. Veel typerende gezondheidsproblematiek in de adolescentie komt in alle delen van de wereld voor: gezondheidsverlies door het gebruik van alcohol, tabak of andere schadelijke of verslavende stoffen, psychische problematiek, verkeersongelukken en slechte voeding. Ook geweld, al dan niet seksueel, hangt samen met deze levensfase, al verschilt dit meer per cultuur.

Een grote oorzaak van sterfte tijdens de adolescentie wereldwijd zijn verkeersongelukken. In de puberteit ontstaat vaak een sterke neiging tot risicogedrag, zoals verder besproken in hoofdstuk 15. Onoplettendheid en risicogedrag in het verkeer leiden tot ongelukken, vooral in drukbevolkte steden met chaotisch verkeer. Dit type steden is vaak te vinden in ontwikkelingslanden. Met name Azië staat bekend om haar drukke stadsverkeer.

In de adolescentie speelt het begin van de seksualiteit een belangrijke rol, ook in de gezondheid. Hoe seks wordt beleefd verschilt sterk per cultuur. Het is heel moeilijk te bepalen hoe veel jongeren op welke leeftijd voor de eerste keer seks hebben, omdat het bekend is dat er veel onder en overrapportage plaatsvindt. In situaties van armoede wordt seks soms als ruilmiddel ingezet. De voornaamste gezondheidsproblemen rondom seks zijn infectieziekten en tienerzwangerschappen. In 2020 leefden wereldwijd ongeveer 1,8 miljoen adolescenten tussen de 10 en 19 jaar met HIV. Van alle mensen met hiv is 5% adolescent en van de nieuwe HIV-infecties vindt 11% plaats tussen de leeftijd van 10 en 19 jaar. Progressie van HIV naar AIDS gebeurt over het algemeen later in het leven. Wereldwijd zijn zwangerschap en baring de grootste doodsoorzaak onder meisjes tussen de 15 en 19 jaar. Zwangerschap, en met name de baring, zijn op zich al gevaarlijk wanneer goede zorg niet voorhanden is. Daarbij zijn meisjes van zo jonge leeftijd vaak fysiek nog niet volgroeid en in staat de baring te doorstaan. Tienerzwangerschappen komen veel voor in Afrika en Latijns- en Zuid-Amerika. Van 11% van de geboortes wereldwijd is de moeder jonger dan 20 jaar, 95% van deze gevallen vindt plaats in ontwikkelingslanden.

Literatuur

Grantham-McGregor S., et al. Developmental potential in the first 5 years for children in developing countries. Lancet 369, 60-70 (2007).
Jones G, Steketee RW, Black RE, Bhutta ZA & Morris SS. How many child deaths can we prevent this year? Lancet 362, 65-71 (2003).
Wereldgezondheidsorganisatie: www.who.org.
Unicef: data.unicef.org
De Gier B, Campos Ponce M, Van de Bor M, Doak CM, Polman K, Helminth infections and micronutrients in school-age children: a systematic review and meta-analysis. Am J Clin Nutr 99, 1499-1509 (2014).

18. Oorsprong van chronische ziekten in het vroege leven

Auteur: prof. dr. Margot van Eck van der Sluijs-van de Bor

Observaties aan het einde van de twintigste eeuw hebben ons getoond dat er associaties bestaan tussen het gewicht bij de geboorte en het ontstaan van ziekten op volwassen leeftijd. Studies uit het Verenigd Koninkrijk en Finland toonden een verband tussen het geboortegewicht en het sterven aan hart- en vaatziekten in het zesde en zevende levensdecennium: naarmate het geboortegewicht lager was, nam de kans op sterfte toe. Overeenkomstige verbanden werden gevonden voor de relatie tussen geboortegewicht en het ontstaan van diabetes mellitus type II. Deze associatie werd aangetoond over de hele range van geboortegewichten. Dus ook voor de gewichten tussen de 10e en 90e percentiel van de geboortegewichten.

Bij volwassenen, die in West-Nederland tijdens of kort na de Hongerwinter (1944-1945) zijn geboren, wordt op volwassen leeftijd vaker de diagnose hart-en vaatziekte en/of diabetes mellitus type II gesteld dan bij volwassenen waarvan de moeder tijdens de zwangerschap niet ondervoed was.

Bovengenoemde bevindingen hebben geleid tot de hypothese dat ‘ervaringen’ in de vroege fase van het leven een belangrijke rol spelen bij het ontstaan van ziekten op volwassen leeftijd. Het gaat hierbij niet alleen om gebeurtenissen tijdens de embryonale en foetale ontwikkeling, maar ook om ervaringen, die in de eerste levensjaren zijn opgedaan. Ondervoeding in de postnatale periode ten gevolge van ernstige ziekte of slechte leefomstandigheden of (ongewenste) overvoeding van kinderen met een laag geboortegewicht kunnen hiervoor heel bepalend zijn. Zij leveren een belangrijke bijdrage aan het ontstaan van hart- en vaatziekten en diabetes mellitus type II op volwassen leeftijd. Er is ook bewijs dat onvoldoende groei in de eerste fase van het leven kan leiden tot (degeneratieve) ziekten later in het leven, zoals obesitas, osteoporose, obstructieve luchtwegaandoeningen, cognitieve beperkingen en psychische stoornissen. Ook het optreden (ontstaan) van verschillende vormen van kanker wordt in verband gebracht met ‘ervaringen’ in de vroege fase van ontwikkeling.

Nadat deze eerste observaties waren gedaan, werd de foetale groeivertraging (die leidde tot het lagere geboortegewicht) als oorzaak beschouwd voor het ontstaan van ziekte. Tegenwoordig wordt echter het lagere geboortegewicht gezien als een (surrogaat) maat voor een minder optimale intrauteriene situatie. Dit inzicht kwam met name tot stand toen duidelijk werd dat volwassenen, waarvan de moeder in het eerste trimester van de zwangerschap honger had geleden en die geboren waren met een normaal geboortegewicht, op vol wassen leeftijd eveneens een verhoogd risico liepen om hart- en vaatziekten, overgewicht en diabetes mellitus type II te ontwikkelen.

Op basis van bovenstaande bevindingen formuleerden Barker c.s. de volgende hypothese. De foetus of het jonge kind anticipeert op basis van ‘ongunstige ervaringen’ op blijvende ongunstige omstandigheden in het verdere leven. Indien deze ‘ongunstige omstandigheden’ uitblijven, ontstaat er ziekte op volwassen leeftijd. Aanvankelijk werd deze hypothese bekend onder de naam van degene die deze als eerste had geformuleerd: de Barker hypothese. Tegenwoordig spreekt men liever over: The developmental origins of health and disease hypothesis.

18.1 Aanpassingsmechanismen die ten grondslag (kunnen) liggen

aan de observaties

Bij de conceptie ontvangt ieder mens genetische informatie van beide ouders. Op basis van deze informatie zal het embryo zich ontwikkelen in de baarmoeder. Om deze ontwikkeling optimaal te laten verlopen is een aantal voorwaarden noodzakelijk. De placenta moet goed functioneren, waardoor de foetus van voldoende nutriënten en zuurstof via de placenta en navelstreng wordt voorzien. Bovendien moet de moeder in een optimale endocriene toestand verkeren.

18.2 Plasticiteit van de ontwikkeling

Indien één of meerdere van deze factoren verstoord zijn, zal de foetus reageren met aanpassingen in stofwisseling, lichaamssamenstelling en bloedstroom. Hierdoor bereidt de foetus zich voor om overeenkomstige ‘ongunstige’ omstandigheden later in het leven goed te kunnen weerstaan. Dit fenomeen wordt plasticiteit van de ontwikkeling genoemd (developmental plasticity). Het houdt in dat de ontwikkeling van fysiologische en metabole eigenschappen wordt bepaald door factoren uit de omgeving (figuur 18.1). Dit kan betekenen dat wanneer de omstandigheden in het latere leven verschillen van die in de vroege fase van het leven fysiologische en metabole eigenschappen niet goed zijn ingesteld voor deze ‘nieuwe’ situatie. De kans op het ontstaan van ziekten neemt hierdoor toe.

Om dit fenomeen te begrijpen is een aantal kenmerken van belang:

De aard van het antwoord (response) zal gedeeltelijk afhankelijk zijn van de aard van het gegeven signaal.
Er zijn kritische perioden (‘windows’) voor plasticiteit in verschillende orgaansystemen. Op het moment dat een systeem het meest in ontwikkeling is, zal het het meest gevoelig zijn voor verstoring van een normale ontwik
keling. Aanpassing van het systeem in deze fase van ontwikkeling zal levenslange consequenties hebben.
De duur van plasticiteit van de ontwikkeling is beperkt in de tijd (figuur 18.2). Zodra orgaansystemen volledig zijn aangelegd is plasticiteit niet meer mogelijk. De tijdsduur waarin een orgaansysteem gevoelig is, is afhankelijk van de aard van het systeem. Betreft het processen die te maken hebben met groei en stofwisseling, zoals in de hersenen, dan zal de duur van de plasticiteit langer zijn dan wanneer het een orgaan betreft waarvan de ontwikkeling zich over een minder lange periode uitstrekt, zoals bijvoorbeeld het hart.
Niet alle ongunstige omgevingsfactoren veroorzaken tijdens de vroege ontwikkeling een plasticiteit in de ontwikkeling. Er zijn ook factoren die pathologische schade aanbrengen en tot een verstoring van de normale aanleg van een orgaan leiden, resulterend in anatomische afwijkingen.

Figuur 18.1 Plasticiteit van ontwikkeling. Spreiding van fysiologische eigenschappen om een beoogde maximale fitheid te bereiken. De foetus bereidt zich voor op overeenkomstige omstandigheden later in het leven. Dit fenomeen wordt plasticiteit van de ontwikkeling genoemd (developmental plasticity). Het houdt in dat de ontwikkeling van fysiologische en metabole eigenschappen wordt bepaald door factoren uit de omgeving. Dit kan betekenen dat wanneer de omstandigheden in het latere leven verschillen van die in de vroege fase van het leven, fysiologische en metabole eigenschappen niet goed zijn ingesteld voor deze ‘nieuwe’ situatie. De kans op het ontstaan van ziekten neemt hierdoor toe (ontleend aan Gluckman PD & Hanson MA. Developmental origins of health and disease. Cambridge, Cambridge University Press, 2006).

18.3 Adaptieve responsen tijdens de ontwikkeling

Het embryo of de foetus kunnen op verschillende manieren reageren op signalen uit de omgeving.

Het kan gaan om tijdelijke responsen die een evenwicht moeten herstellen. Deze leiden niet tot veranderingen in ontwikkelingstrajecten.
Er zijn echter ook situaties waarin de omgevingsfactor chronisch of steeds terugkerend aanwezig is en hierdoor de tijdelijke homeostatische aanpassingen niet meer voldoende zijn en het ontwikkelingstraject veranderd moet worden.
De respons die optreedt als gevolg van een prikkel of signaal is niet in eerste instantie een fysiologische aanpassing die van onmiddellijk voordeel is voor het ontwikkelende embryo/foetus, maar een voorspellend antwoord vormt op een verwachte situatie later in het leven. Deze respons is dus gericht op het verhogen van de overlevingskansen in een te verwachten leefsituatie. Dit wordt de predictieve, adaptieve respons (PAR) genoemd.

18.3 Predictieve, adaptieve respons (PAR)

Het PAR-concept veronderstelt dat de relatie tussen de voorspelde situatie tijdens de ontwikkeling en de actuele situatie op volwassen leeftijd niet lineair is (figuur 18.2). Tijdens de embryonale en foetale ontwikkeling voorspelt het embryo/de foetus de toekomstige situatie op basis van informatie verkregen via de moeder en stelt hierbij zijn/haar te verwachten volwassen fysiologie in door het kiezen van een traject van ontwikkeling. Omdat foetale groei beperkt wordt door de moederlijke factoren, weerspiegelt de foetale groei minder de genetische potentie van de foetus. Echter, de fysiologische eigenschappen die verbonden zijn met een beoogde maximale fitheid zijn gelukkig niet eng begrensd, maar aan een bepaalde spreiding onderhevig. Daarom is er een spreiding in omgevingsomstandigheden tijdens het volwassen leven waarbij de mens optimaal fit is. Hieraan is uiteraard een bovengrens verbonden (zie grijze strook in figuur 18.1).

18.2 De plasticiteit van ontwikkeling neemt af, terwijl de blootstelling aan ongunstige omgevingsfactoren toeneemt tijdens het leven.

Een toereikende PAR wordt beschouwd als een PAR die de fysiologie van een orgaan zo heeft geregeld dat maximale fitheid tijdens het volwassen leven bereikt kan worden. Een ontoereikende PAR leidt ertoe dat de fysiologische aanpassingen zodanig zijn geweest dat deze tot een verminderde fitheid leiden. Dit betekent voor de mens een verhoogd risico op ziekte.

De PARs behelzen dus een blijvende fysiologische verandering in het organisme. Deze veranderingen worden veroorzaakt door epigenetische veranderingen. Maternale voeding, leefstijl, gedrag kunnen alle een epigenetische modificatie van het genoom veroorzaken: hypo- of hypermethylering van het DNA, acetylering van de histonen. Het gevolg is, afhankelijk van het gemodificeerde gen, een verandering in expressie van genen en derhalve in de productie van aminozuren, die de basis vormen voor eiwitten als enzymen en enkele hormonen. De fysiologische eigenschappen worden hiermee dus gewijzigd ten opzichte van de oorspronkelijke (op basis van de parentale genetisch geprogrammeerde eigenschappen).

Het PAR model gaat ervan uit dat het ontwikkelende embryo/foetus of de pasgeborene voortdurend aftast hoe zijn omgeving (informatie van moeder via placenta, navelstreng of borstvoeding) eruit ziet tijdens de plastische fase. Omdat de voedingstoestand waarschijnlijk de meest belangrijke is om te overleven, ligt het voor de hand dat de systemen die het meest gevoelig zijn om opnieuw geprogrammeerd te worden de volgende zijn: metabolisme, groei, reproductie en stresstolerantie.

Zoals beschreven gaat het PAR-concept uit van een voorspelling van de situatie op latere leeftijd. Er kunnen zich situaties voordoen waarin de voorspelling niet juist blijkt te zijn geweest. Indien een embryo/foetus onvoldoende voeding heeft ontvangen en zich derhalve heeft voorbereid op een buitenbaarmoederlijk leven met een beperkte hoeveelheid voeding, is de fysiologie van het pasgeboren kind niet geprogrammeerd om met een normaal voedselaanbod om te gaan. Er bestaat dus eigenlijk een ‘mismatch’ tussen de verwachte en werkelijke situatie (figuur 18.1). Dit kan resulteren in een verhoogde kans op bijvoorbeeld snelle toename in lichaamsgewicht of zelfs overgewicht bij kinderen met een laag geboortegewicht.

De gevolgen van een tijdelijke ongunstige omstandigheid in de vroege ontwikkeling kunnen hun weerslag hebben op volgende generaties. De blijvende (her)programmering van fysiologische en metabole functies (bijvoorbeeld door DNA-methyleringsveranderingen) kunnen worden doorgegeven aan volgende generaties. Het verhoogde risico op hart- en vaatziekten, insuline-intoleratie en een gestoorde hypothalame-hypofysaire-bijnier-as (HPA-as) kunnen hierdoor ook in volgende generaties optreden. Ook in het kader van reproductie zien wij blijvende veranderingen in volgende generaties: de kinderen van vrouwen, waarvan de moeder tijdens hun embryonale ontwikkeling honger heeft geleden tijdens de Hongerwinter, hebben gemiddeld een lager geboortegewicht dan de kinderen van grootmoeders die geen honger hadden geleden. Ook in experimenteel onderzoek met ratten is aangetoond dat tijdelijke ongunstige omstandigheden hun weerslag kunnen hebben in meerdere volgende generaties (figuur 18.3).

18.3 Doorgeven van epigenetische veranderingen aan volgende generaties. Verdere toelichting is opgenomen in de bijbehorende tekst (ontleend aan Gluckman PD & Hanson MA. Developmental origins of health and disease. Cambridge, Cambridge University Press, 2006).

Er zijn mogelijk ook andere factoren die tijdens de vroege ontwikkeling invloed kunnen hebben op de programmering van fysiologische en metabole processen. Blootstelling aan hormoonverstorende stoffen (bijvoorbeeld pesticiden) in de vroege fase van de ontwikkeling heeft blijvende consequenties voor het functioneren van de HPA-as. Overgewicht, insulineintolerantie en gedragsstoornissen kunnen hiervan het gevolg zijn. Een duidelijk verband is inmiddels aangetoond tussen intrauteriene blootstelling aan PCB’s en het ontwikkelen van overgewicht op de kinderleeftijd. Blootstelling aan pesticiden in deze fase van de ontwikkeling is geassocieerd met een verhoogd risico op de ontwikkeling van (cognitieve) gedragsstoornissen.

Literatuur

Osmond C, Barker DJP, Winter PD, Fall CHD, Simmonds SJ. Early growth and death from cardiovascular disease in women. BMJ 307, 15191524 (1993).
Barker DJP, Mothers, babies and health later in life. Tweede druk. Edinburgh, Churchill Livingstone (1998).

19. Mechanismen van veroudering

Auteurs: dr. Brechje de Gier en dr. Callista Mulder

Waarom worden we oud? Het is zo vanzelfsprekend dat je bijna zou vergeten de vraag te stellen. Ieder organisme veroudert en ieder organisme sterft. Er is echter een enorme variatie in de levensduur van (dier)soorten. Ook binnen soorten is grote variatie te zien in de snelheid van veroudering. Nu de mens zich heeft gewapend tegen de voorheen grootste doodsoorzaken als infectieziekten en honger zijn veroudering en de bijkomende aandoeningen een belangrijke focus van medisch onderzoek. Wanneer de mechanismen van veroudering zijn opgehelderd, zijn we wellicht in staat veroudering te vertragen of met minder problemen te laten verlopen. In dit hoofdstuk komen de volgende onderwerpen aan bod:

Het eindreplicatie probleem en telomeerverkorting
De werking en gevolgen van telomerase
De rol van stamcellen in het verouderingsproces
De rol van DNA schade en tumor suppressor eiwitten in het verouderingsproces
De rol van oxidatieve stress in het verouderingsproces
De rol van proteasomen in het verouderingsproces
De rol van ontsteking in het verouderingsproces
Epigenetische veranderingen tijdens veroudering

Om veroudering te kunnen onderzoeken moet dit begrip eerst gedefinieerd worden. Biologische veroudering kan worden gedefinieerd als de tijdsgebonden veranderingen binnen een organisme die een negatief effect hebben op het functioneren en de vitaliteit. Deze biologische veroudering wordt grotendeels veroorzaakt door cellulair verval: cellen raken beschadigd waardoor functies zoals celdeling of cellulair onderhoud niet meer goed worden uitgevoerd. In dit hoofdstuk zullen we ons richten op verschillende stimuli die cellulair verval in de loop van het leven kunnen veroorzaken.

Cellen delen niet eindeloos

In het begin van de 20e eeuw dachten biologen dat cellen op kweek in het laboratorium oneindig konden blijven delen. In 1961 ontdekte Leonard Hayflick dat dit niet waar is; cellen kunnen een beperkt aantal keer delen voor ze hiermee stoppen en uiteindelijk sterven. De limiet van de mogelijke celdeling noemen we nu de Hayflick limiet. Hayflick zag al in dat iedere cel een telmechanisme moet hebben dat bepaalt hoe lang hij nog kan delen. In de jaren ’60 van de 20e eeuw kwam James Watson de oplossing al op het spoor. De structuur van het DNA was net ontdekt, evenals de manier waarop DNA gerepliceerd wordt.

Terwijl de ‘leading strand’ van het dubbelstrengs DNA helemaal tot het 5’ einde kan worden gekopieerd, geeft dit problemen bij de ‘lagging strand’ (zie figuur 19.1). Het DNA wordt vanuit een replicatie-origine plek ergens op het chromosoom steeds een stukje losgeritst door DNA helicase. DNA polymerase, het enzym dat DNA repliceert, kan alleen nieuwe nucleotiden aanzetten vanaf een bestaande 3’ OH-groep. DNA replicatie kan hierdoor niet zomaar beginnen. Er is eerst altijd een primer nodig: een klein stuk RNA dat een begin maakt voor verdere DNA replicatie door een 3’ OH-groep beschikbaar te stellen. De streng die vanaf de 3’ kant wordt gerepliceerd, kan na de eerste primer aan één stuk door worden gerepliceerd. Deze streng noemt men de ‘leading strand’. De andere streng ligt dan vanaf de 5’ kant richting 3’ open en moet dus in tegenovergestelde richting gerepliceerd worden. Deze ‘lagging strand’ wordt gerepliceerd in kleine stukjes. Telkens wordt een RNA primer ingezet zo ver mogelijk naar de 3’ kant van de streng. Daaraan vast kan nu een stuk DNA worden gemaakt. Wanneer het dubbelstrengs DNA weer wat verder open ligt, dan kan weer verder naar 3’ een primer komen, met daaraan weer DNA tot aan de vorige primer. Uiteindelijk bestaat de kopie van de lagging strand nu uit stukjes RNA (de primers) en DNA (de Okazaki fragmenten) (figuur 19.1 A). De RNA primers worden nu verwijderd uit de streng, het RNA moet worden vervangen door DNA. De afzonderlijke Okazaki fragmenten leveren nu weer vrije 3’ OH-groepen, waardoor het tussenliggende gedeelte weer gerepliceerd kan worden (figuur 19.1 B). Zo wordt de streng afgemaakt tot een aaneengesloten DNA streng.

Echter, het laatste stukje RNA primer aan de 3’ kant zal niet kunnen worden vervangen door DNA; er is immers geen vrije 3’OH-groep om aan vast te bouwen (figuur 19.1 C). Dit fenomeen noemde Watson het eind-replicatie probleem. Bacteriën hebben dit probleem niet, omdat hun chromosomen circulair zijn. Hoe eukaryoten hun (lineaire) chromosoomuiteinden repliceerden was tot de jaren ’70 van de 20e eeuw nog een raadsel. In die tijd zag de Russische bioloog Olovnikov op een metrostation in Moskou de overeenkomst tussen DNA polymerase en het metrostel aan het einde van de rails. Zelfs als de trein helemaal aan het uiteinde van de rails staat, zal een deel van de rails nooit onder de motor door komen. Olovnikov concludeerde dat de uiteindes van chromosomen nooit gerepliceerd kunnen worden en chromosomen als gevolg met iedere celdeling wat korter moeten worden. Wanneer de chromosoomlengte een kritiek punt bereikt, stopt de cel met delen. In 1990 werd dan ook ontdekt dat chromosomen korter worden naarmate cellen de Hayflick limiet bereiken.

Figuur 19.1 Het eind-replicatieprobleem en telomerase. (A) illustreert de verschillende manieren van DNA replicatie van de leading en de lagging strand, aan het uiteinde van een chromosoom. Wanneer de primers verwijderd worden uit de nieuw gevormde DNA strengen (B) en dit wordt aangevuld met DNA vanaf vrije –OH groepen, blijft de lagging strand korter dan de leading strand (C). Zo verdwijnt aan beide uiteinden van het chromosoom een deel DNA. Wanneer het enzym telomerase aanwezig is, wordt dit weer aangevuld (D).

19.1 Telomeren

Het is van belang dat er geen informatie in de vorm van coderend DNA verloren gaat bij iedere celdeling. De uiteindes van chromosomen, telomeren genaamd, bevatten dan ook geen genen. Telomeren bestaan uit herhalingen van een sequentie nonsens-DNA. Bij de mens is deze sequentie GGGTTA. Wanneer bij iedere celdeling een stukje telomeer verloren gaat, heeft dit dus niet direct gevolgen voor de celfunctie. Het laatste stukje van een telomeeruiteinde is enkelstrengs. Dit enkelstrengs deel wurmt zich tussen een dubbelstrengs deel waardoor de telomeer in een lus komt te liggen (zie figuur 19.2). Pas als de telomeer zo klein is geworden dat er geen lus meer gemaakt kan worden, houdt de cel op met delen. De reden dat cellen stoppen met delen wanneer telomeren te klein worden staat hierboven beschreven.

Er is een uitzondering op de regel. Als in een cel het enzym telomerase aanwezig is, worden verkorte telomeren verlengd. Telomerase bevat een RNA template waarmee het chromosoomuiteinde verlengd kan worden. Door telomerase worden herhalingen van GGGTTA aan de leading strand gezet waardoor ook de lagging strand weer verlengd kan worden (zie figuur 19.1 D). Dit is het geval in stamcellen, in kiemcellen (eicellen en zaadcellen) en in veel tumorcellen. Telomerase geeft een cel de mogelijkheid (bijna) oneindig te blijven delen. Het zou dus een voor de hand liggend medicijn tegen celveroudering kunnen vormen. De keerzijde van telomerase is echter dat tumoren ontstaan wanneer cellen alsmaar door blijven delen.

Telomeerlengte speelt een belangrijke rol in biologische veroudering. Telomeren worden vaak vergeleken met een biologische klok. Korte telomeren zijn dan ook geassocieerd met ziektes als kanker en hartziekten. De snelheid van het korter worden van telomeren bij de mens is hoger dan je zou verwachten als gevolg van DNA replicatie alleen. Het is gebleken dat ook factoren als chronische stress, een gebrek aan beweging en roken de telomeren verkorten. Korte telomeerlengtes zijn ook geassocieerd met vroegtijdige verouderingsziektes zoals het Werner syndroom en Hutchinson-Gilford progeria syndroom. Kinderen met dit soort ziektes verouderen zeer snel en sterven op jonge leeftijd. Dit onderstreept de rol van telomeren in de levensduur van de mens. Er is sinds 2011 zelfs een test op de markt die de telomeerlengte bepaalt, om een indicatie te geven van de gezondheidsstatus of zelfs de biologische leeftijd en daarmee de resterende verwachte levensduur van de klant. Vanwege relatief hoge variatie in telomeerlengte tussen verschillende cellen is de voorspellende waarde van deze test echter beperkt. Daarbij zijn telomeren bij lange na niet de enige factor die het proces van veroudering beïnvloedt.

Figuur 19.2 De structuur van een telomeerlus. Het uiterste deel van de telomeer is enkelstrengs en zit tussen een dubbelstrengs deel geschoven, waardoor een lus ontstaat

19.2 Stamcellen zorgen voor vernieuwing van weefsels

Zoals eerder genoemd worden de meeste cellen in ons lichaam vroeg of laat vervangen. De snelheid hiervan is afhankelijk van het celtype. Stamcellen vormen het reservoir van waaruit nieuwe cellen ontstaan. Pluripotente stamcellen, cellen die nog tot vrijwel ieder celtype kunnen uitgroeien, zijn alleen te vinden in embryo’s. In weefsels van de volwassen mens liggen stamcellen die specifiek zijn voor het betreffende weefsel, maar daarbinnen nog wel verschillende celtypen kunnen vormen (ze zijn multipotent). Door de aanwezigheid van telomerase kunnen stamcellen in principe oneindig delen. Wanneer er behoefte is aan nieuwe cellen in een weefsel, deelt de stamcel zich. Door bij deze deling een nog ongedifferentieerde dochtercel te maken, kan deze eerste dochtercel zich weer een aantal rondes delen om verschillende celtypes te verschaffen. De stamcel hoeft hierdoor weinig te delen. Dit heeft twee voordelen: er is minder kans op een fout bij DNA replicatie en de cel is minder metabool actief, waardoor minder zuurstofradicalen ontstaan. Hoeveel schade de cellen in het weefsel ook lijden, de stamcellen kunnen voortdurend voor weefselherstel zorgen. In de loop der jaren staan echter ook stamcellen bloot aan schadelijke (mutagene) stoffen, straling en radicalen. Stamcellen zullen hierdoor uiteindelijk ook verouderen en afsterven. Een zichtbaar gevolg hiervan is vergrijzing: het verlies van pigment in het haar. Melanocyten, de cellen die haarpigment aanmaken, bevinden zich onderin het haarzakje. De stamcellen van de melanocyten liggen wat hoger naast het haarzakje. Gedurende het verouderen van de mens is goed te zien dat wanneer de stamcellen in aantal afnemen, de melanocyten snel volgen. De oude melanocyten worden niet meer vervangen en het pigment wordt niet langer aangemaakt: het haar verliest zijn kleur. Veroudering van stamcellen kan ook worden beïnvloed door factoren in het bloed zoals hormonen. Wanneer in een onderzoek uit 2005 spiercellen van oude muizen werden blootgesteld aan bloed van jonge muizen, konden deze zich vele malen beter herstellen na schade dan in de aanwezigheid van oud bloed. De stamcellen van de spieren bleken geactiveerd door het jonge bloed.

19.3 Tumor suppressor genen stoppen de celdeling bij DNA schade

Schade aan het DNA is een belangrijke oorzaak van cellulaire veroudering. Deze schade ontstaat continu gedurende het leven. DNA kan beschadigd raken door bepaalde stoffen, straling of een fout bij de replicatie. Het DNA in onze cellen codeert onder andere voor alle eiwitten die de cel produceert. Zo kunnen beschadigingen in het DNA leiden tot veranderingen in deze eiwitten. Daardoor kan het gebeuren dat een eiwit zijn functie niet goed meer kan uitvoeren, of zodanig verandert dat het eiwit een nieuwe, schadelijke functie erbij krijgt. Zo kunnen processen in de cel ontregeld raken, wat op zijn beurt weer kan bijdragen aan verder cellulair verval.

Tumor suppressor eiwitten controleren het erfelijk materiaal en schakelen DNA reparatie mechanismen in waar nodig. Wanneer de schade te groot is om te repareren, zorgen de tumor suppressors er voor dat de cel in apoptose gaat; geprogrammeerde celdood treedt op. Hierbij wordt de cel ordelijk afgebroken en netjes opgeruimd. Wanneer cellen niet via deze weg sterven spreken we van necrose, waarbij ontsteking en littekenvorming optreedt. Apoptose is een veelvoorkomend en belangrijk proces in de gezonde mens. Al in de embryonale ontwikkeling is apoptose essentieel voor het ontstaan van onze lichaamsvorm. Gedurende het leven blijven cellen vervangen worden door het in apoptose gaan van oude cellen, die worden aangevuld met nieuwe cellen. Hoe snel dit gaat verschilt sterk per weefseltype. Epitheelcellen, zoals van de opperhuid, worden voortdurend vervangen. Dit is zichtbaar aan het stof dat zich in onze huizen ophoopt; het grootste deel hiervan bestaat uit epitheelcellen die in apoptose zijn gegaan. Van hartspiercellen wordt echter maar zo’n 1% per jaar vervangen. De vervanging van cellen gaat steeds trager naarmate de mens veroudert.

Waarom worden tumor suppressor eiwitten zo genoemd? Of de tumor suppressors nu apoptose induceren of DNA reparatie in gang zetten, in beide gevallen voorkomt dit mechanisme dat cellen met DNA schade zich blijven delen. Wanneer tumor suppressors niet meer werken, bijvoorbeeld doordat de genen coderend voor deze eiwitten muteren, kunnen cellen zich blijven delen ondanks DNA mutaties. Zo ontstaan tumoren. Belangrijke tumor suppressor eiwitten, zoals p53 en retinoblastoma-eiwit, zijn dan ook vaak door een mutatie uitgeschakeld in tumorcellen.

Wanneer telomeren te kort worden, liggen deze niet meer in een lus zoals in figuur 19.2. Nu heeft het uiteinde van het chromosoom de vorm van afgebroken DNA. De tumor suppressor eiwitten behandelen dit ook als een breuk van het DNA: het losse DNA uiteinde wordt gedetecteerd als schade en de tumor suppressor eiwitten zullen de celcyclus stopzetten en eventueel apoptose in gang zetten. Dit mechanisme zorgt ervoor dat cellen na een bepaald aantal delingen stoppen met groeien of afsterven. Wanneer dit niet gebeurt, blijven cellen met ‘losse’ DNA uiteinden zich delen. Deze uiteinden binden echter snel met elkaar, waardoor verschillende chromosomen op allerlei manieren aan elkaar vast komen te zitten. Een dergelijke recombinatie van chromosomen is typerend voor kankercellen. Dit illustreert de relatie tussen veroudering en kanker. Door cellen in apoptose te laten gaan wanneer de telomeerlus niet meer beschikbaar is of het DNA beschadigd is, wordt kanker voorkomen. Tegelijk is dit de reden waarom onze cellen, weefsels en organen verouderen. De tumor suppressor eiwitten beschermen ons tegen kanker, veroudering is de prijs die we hiervoor betalen. Dit wordt geïllustreerd in figuur 19.3. Uit onderzoek met muizen is dan ook gebleken dat overexpressie van tumor suppressor genen resulteert in versnelde celveroudering.

Figuur 19.3 De relatie tussen veroudering en kanker. Wanneer DNA schade optreedt, kunnen twee dingen gebeuren. Tumor suppressor eiwitten kunnen ingeschakeld worden, die zorgen voor een stop van de celdeling en eventueel apoptose waardoor weefsels verouderen. Wanneer dit niet gebeurt, kan het beschadigde DNA zich delen waardoor mutaties of chromosoom recombinaties optreden. Dit kan kanker tot gevolg hebben. Veroudering kan worden gezien als het gevolg van onze beschermingsmechanismen tegen kanker.

19.4 Oxidatieve stress beschadigt de cel

Een belangrijke oorzaak van DNA schade komt uit een wellicht onverwachte hoek. De zuurstof die we inademen en waar ons metabolisme afhankelijk van is, brengt continu schade toe aan onze cellen. Dit wordt ook wel de zuurstofparadox genoemd. In de mitochondriën is zuurstof nodig om de elektronentransportketen te laten verlopen. Deze keten vormt, samen met de citroenzuurcyclus, de essentie van onze stofwisseling. Door onder andere de reductie van zuurstof tot water wordt de energie geleverd waarmee ADP omgezet kan worden tot ATP. ATP levert de energie voor allerlei processen in de cel. Doordat de mitochondriën dit proces huisvesten worden deze ook wel de ‘energiefabrieken van de cel’ genoemd. Bij ongeveer 1% van alle elektronentransporten ontstaat echter een zeer schadelijk bijproduct: reactieve zuurstof. Dit reactieve zuurstof (reactive oxygen species, ROS) is een verzamelnaam voor verschillende zuurstofverbindingen met een ongepaard elektron. Deze worden ook wel zuurstofradicalen genoemd. Radicalen zijn moleculen die doordat ze een ongepaard elektron bevatten zeer reactief zijn. Voor de cel betekent dit dat een zuurstofradicaal zal reageren met het eerste het beste molecuul dat hij tegenkomt. Dit kan ieder type molecuul zijn: DNA, RNA, eiwitten, vetten et cetera. Deze moleculen worden geoxideerd door het zuurstofradicaal, ze verliezen een elektron. Hierdoor raken de moleculen beschadigd. Zo is bijvoorbeeld gevonden dat zuurstofradicalen telomeren aantasten waardoor cellen sneller verouderen.

Omdat zuurstofradicalen nu eenmaal voortdurend ontstaan in de cel, bestaan hiertegen beschermingsmechanismen. Antioxidanten geven zelf een elektron af aan de zuurstofradicalen, waardoor deze onschadelijk worden voordat ze belangrijke celstructuren kunnen aantasten. Er bestaan twee groepen antioxidanten. Tot de eerste groep behoren de enzymatische anti-oxidanten, waaronder superoxide dismutase, catalase en peroxidase. Daarnaast bestaan non-enzymatische antioxidanten zoals vitamines A, C en E en glutathion. Van de genoemde vitamines is belangrijk voldoende binnen te krijgen via de voeding. Glutathion wordt in de cel zelf aangemaakt. Wanneer in een cel de verhouding tussen zuurstofradicalen en antioxidanten verstoord raakt, bijvoorbeeld door verhoogde aanmaak van radicalen of tekort aan antioxidanten, ontstaat oxidatieve stress in de cel. Oxidatieve stress kan schade toebrengen overal in de cel en is dan ook geassocieerd met veel ziekten. Fabrikanten van voedingsmiddelen en supplementen springen graag in op het belang van antioxidanten. Het slikken van extra veel antioxidanten heeft echter geen bewezen positief effect op de gezondheid. Ook hebben zuurstofradicalen een andere rol in het lichaam: immuuncellen gebruiken zuurstofradicalen om bacteriën te doden.

Het inademen van zuurstof is niet de enige manier waarop zuurstofradicalen ontstaan. Reactieve zuurstof ontstaat ook bij andere biologische processen, zoals het vetzuurmetabolisme en ontsteking. Een vetrijk dieet en infecties kunnen hierdoor ook bijdragen aan oxidatieve stress. Ook andere leefstijl en omgevingsfactoren kunnen de aanmaak van zuurstofradicalen veroorzaken. Reactieve zuurstof en ook reactieve stikstof worden gevormd door UV-straling van de zon, luchtvervuiling, radioactieve straling en sigarettenrook.

19.5 Proteasomen

Het proteasoom is een organel in het cytoplasma dat een belangrijke rol speelt bij de homeostase, het in stand houden van de balans in de cel. Proteasomen breken eiwitten af. Wanneer een eiwit te veel wordt aangemaakt wordt het overschot afgebroken door het proteasoom. In het proteasoom worden eiwitten ‘versnipperd’ tot kleine peptides. Ook als er bij het bouwen of vouwen van een eiwit iets mis is gegaan wordt dit foute eiwit in het proteasoom geleid en afgebroken. Ook proteasomen raken beschadigd tijdens veroudering. Door ofwel minder werkzame proteasomen of een overschot aan beschadigde eiwitten kan de cel zijn homeostase niet meer in stand houden. Dit leidt tot cellulair verval. Gedurende het leven neemt de activiteit van proteasomen af. Wanneer in jonge cellen in kweek de proteasoomfunctie experimenteel wordt verminderd, sterven deze cellen snel. Uit een opmerkelijk onderzoek van Chondrogianni et al bleek dat de zogenaamde ‘centenarians’, mensen die met een leeftijd van boven de 100 nog goed functioneren, een proteasoomactiviteit hebben vergelijkbaar met 20-jarigen.

19.6 Ontsteking

Ontsteking is de natuurlijke reactie van ons immuunsysteem op weefselschade. Factoren die ontsteking kenmerken zijn onder andere Creactief proteïne en bepaalde cytokinen, chemokinen en hormonen. Veroudering gaat vaak samen met ‘systemische laaggradige ontsteking’, een voortdurend aanwezige sluimerende ontsteking door het hele lichaam. Van deze verhoging van ontstekingsfactoren merkt de patiënt in principe niets. Deze ontstekingsfactoren, zoals cytokinen IL-6 en TNF-α, zijn echter sterk geassocieerd met allerlei verouderingsziekten. Het is onduidelijk of deze ontstekingsfactoren oorzaak of (bijkomend) gevolg zijn van veroudering. Oxidatieve stress veroorzaakt ontsteking, omdat hierbij weefselschade optreedt. Ook worden ontstekingsfactoren uitgescheiden door vetcellen. Dit verklaart waarom naast blootstelling aan infecties en trauma ook leefstijlfactoren zoals overgewicht en roken de aanmaak van ontstekingsfactoren versterken. Een ongezonde leefstijl resulteert in meer blootstelling aan zuurstofradicalen en meer aanmaak van ontstekingsfactoren door vetcellen. Gezond eten en veel lichaamsbeweging verlagen ontsteking in het lichaam en kunnen bescherming bieden tegen verouderingsziekten. Tijdens lichaamsbeweging worden cytokinen zoals TGF-β en IL-10 aangemaakt die ontsteking onderdrukken. Meer over ontsteking, oxidatieve stress en ouderdomsziekten is te lezen in hoofdstuk 20.

19.7 Epigenetische veranderingen

Veroudering blijkt ondermeer het gevolg te zijn van een interactie tussen enerzijds genetische (telomeren, tumor suppressor genen) en anderzijds omgevingsfactoren (oxidatieve stress, dieet). Naast het DNA dragen chromosomen echter extra informatie, welke epigenetisch wordt genoemd. Deze term werd voor het eerst gebruikt door Dr. Conrad Wellington in 1940. Hoewel hij op dit moment nog geen idee had van de structuur van het DNA, beschreef hij de epigenetica, wat letterlijk ‘op’ of ‘boven’ de genetica betekent, als ‘the interactions of genes with their environment which bring the phenotype into being’, oftewel de interactie tussen genen en de omgeving. Echter, sinds de beschrijving van de structuur van het DNA door Watson en Crick in 1953 en vele decennia van onderzoek is in 2009 een definitie opgesteld van dit fenomeen. Epigenetica wordt momenteel gedefinieerd als een fenotype veroorzaakt door veranderingen in een chromosoom zonder veranderingen in de DNA sequentie. Deze veranderingen kunnen plaatsvinden in de eiwitten die zich om het DNA heen bevinden, of op het DNA zelf.

De totale lengte van ons DNA is uitgerold 2 meter. Om deze lange sliert DNA in een celkern van gemiddeld 30 nanometer te passen wordt het DNA opgevouwen in chromatine. Toch is chromatine niet simpelweg een verzameling van ‘opvouweiwitten’ om te voorkomen dat de DNA-streng in de knoop komt. Het chromatine bestaat uit eiwitten die we histonen noemen. Deze histonen kunnen gemodificeerd worden door middel van acetylatie, methylatie of fosforylatie van de N-terminale staart van deze eiwitten. Deze modificaties hebben als gevolg dat het DNA strakker of losser ingepakt wordt. Het ‘strakke’ chromatine wordt heterochromatine genoemd en het ‘losse’ chromatine euchromatine. DNA ingepakt in heterochromatine is over het algemeen inactief, terwijl DNA ingepakt in euchromatine juist actief is. Los chromatine geeft transcriptiefactoren makkelijker toegang tot de promotorregionen van genen dan strak chromatine. Kortom, chromatine, en dus de modificaties op histonen, beïnvloeden genexpressie. Omdat genen vaak dicht bij elkaar liggen is ook een specifiekere regulatie van genexpressie noodzakelijk. Dit wordt gedaan door middel van methylering van het DNA zelf, namelijk methylatie van de cytosine nucleotiden. Methylatie van cytosines in de promotor van een gen zorgt ervoor dat het gen ‘uit’ staat.

Deze epigenetische veranderingen kunnen gewoon meegenomen worden bij de celdeling. Dit betekent dat dochtercellen dezelfde epigenetische architectuur hebben als de moedercel. Net zoals het bij DNA replicatie wel eens misgaat, gaat het kopiëren van epigenetische markeringen ook niet altijd goed. De error rate van DNA replicatie is 1 op de 10 miljoen baseparen, maar het kopiëren van de methylatie van cytosine gaat vaker fout, namelijk 1 op de 10.000. Dit houdt in dat een cytosine die gemethyleerd was in de moedercel, niet meer gemethyleerd is in de dochtercel, of andersom. Ook histonmodificaties veranderen zo over de tijd. Opstapeling van dergelijke kleine veranderingen, ‘epimutaties’, kan tot een veranderd genexpressiepatroon leiden.

In het licht van veroudering speelt epigenetica een belangrijke rol. Doordat weefsels ouder worden stapelen epimutaties zich op, waardoor de cellen steeds instabieler worden. Dit is één van de redenen waarom het ouder worden een risicofactor is voor het krijgen van ziekten zoals kanker. Ook verklaart dit proces gedeeltelijk waarom eeneiige tweelingen gedurende het leven soms minder op elkaar gaan lijken of dat de één wel een ziekte krijgt en de ander niet. Dit werd onderzocht door dr. Fraga in 2005. Zij vergeleek de methylatie en histonmodificatiepatronen van oude en jonge eeneiige tweelingen. Het bleek dat jonge tweelingen epigenetisch meer gemeen hadden dan oude tweelingen. Een bevinding was bovendien dat oudere tweelingen die als kind uit elkaar waren gehaald epigenetisch meer van elkaar verschilden dan tweelingen die samen opgegroeid waren. Dit suggereert een interactie tussen de omgeving en epigenetica.

Epigenetica kan ook gebruikt worden om veroudering zelf te meten. Echter, niet iedere epigenetische markering is hiervoor informatief. Het genoom van een humane cel bevat doorgaans tientallen miljoenen DNA methylaties. Recent werd aangetoond dat wanneer naar de methylatiestatus (wel of niet gemethyleerd) van 353 specifieke locaties in het genoom gekeken wordt, de biologische leeftijd hiermee zeer nauwkeurig geschat kan worden. Dit principe heeft als bijnaam de ‘epigenetische klok’ gekregen, en kan gebruikt worden bij onderzoek naar veroudering in verschillende weefseltypes. Zo is bijvoorbeeld gevonden dat veel maligne tumoren een versnelde biologische veroudering vertonen. Sommige borstkankertumoren lijken echter juist een ‘verjonging’ te hebben doorgemaakt, wat suggereert dat in deze cellen de alarmsignalen van veroudering en kanker hebben weten te omzeilen.

Literatuur

Shay JW and Wright WE. Hayflick, his limit, and cellular ageing. Nat. Rev. Molec. Cell Biol. 1 (1), 7276 (2000).
Sharpless NE and DePinho RA. How stem cells age and why this makes us grow old. Nat Rev Mol Cell Biol. 8(9), 703713 (2007).
Stanner SA, Hughes J, Kelly CN, Buttriss J. A review of the epidemiological evidence for the ‘antioxidant hypothesis. Public Health Nutr 7 (3), 40722 (2004).
Nishimura EK, Granter SR, Fisher DE. Mechanisms of hair graying: incomplete melanocyte stem cell maintenance in the niche. Science 307 (5710), 720724 (2005).
Conboy IM, Conboy MJ, Wagers AJ, Girma ER, Weissman IL, Rando TA. Rejuvenation of aged progenitor cells by exposure to a young systemic environment. Nature 433 (7027), 760764 (2005).
Chondrogianni N, Petropoulos I, Franceschi C, Friguet B, Gonos ES. Fibroblast cultures from healthy centenarians have an active proteasome. Experimental Gerontology 35, 722728 (2000).
Franceschi C, Capri M, Monti D, Giunta S, Olivieri F, Sevini F et al.. Inflammaging and ant inflammaging: A systemic perspective on aging and longevity emerged from studies in humans. Mech Ageing Dev 128, 92105 (2007).
Fraga MF et al. Epigenetic differences arise during the lifetime of monozygotic twins. Proc Nat Acad Sci 102(30), 106049 (2005).
Horvath S. DNA methylation age of human tissues and cell types. Genome biology 14(10), R115 (2013).

20. Atherosclerose en diabetes mellitus

Auteurs: dr. Brechje de Gier, prof. dr. Margot van Eck van der Sluijs-van de Bor, Gerda K. Pot en dr. Esther A. Molenaar

Typische verouderingsziekten hangen vaak sterk met elkaar samen. Zo zien we in onze samenleving veroudering vaak samengaan met bijvoorbeeld overgewicht, suikerziekte (diabetes mellitus), vaatverkalking (atherosclerose) en hoge bloeddruk (hypertensie). In dit hoofdstuk zullen we uitweiden over twee aandoeningen, welke beide veel voorkomen en hoge morbiditeit en mortaliteit tot gevolg hebben: atherosclerose en diabetes mellitus. Links tussen deze twee aandoeningen zijn ontsteking en oxidatieve stress. Deze beide fenomenen worden onder andere veroorzaakt door overgewicht en kunnen systemische effecten hebben (door het hele lichaam) en verschillende organen aantasten. Zo komen bij insulineresistentie extra zuurstofradicalen vrij, waardoor vaatwanden kunnen beschadigen wat atherosclerose promoot. Een ander voorbeeld: door vetweefsel kunnen ontstekingsfactoren worden aangemaakt, die het risico van zowel insulineresistentie als vaatwandbeschadiging verhogen.

De volgende onderwerpen komen in dit hoofdstuk aan bod:

Pathogenese van atherosclerose
Risicofactoren voor het ontstaan van atherosclerose
Glucosehuishouding
Oorzaken van verstoring van de glucosehuishouding
Gevolgen van verstoring van glucosehuishouding voor de gezondheid

20.1 Atherosclerose

Atherosclerose, of vaatverkalking, hangt sterk samen met cholesterolniveaus in het bloed. Low-density lipoprotein (LDL) cholesterol, het ‘slechte cholesterol’, kan vanuit het bloed dat door het lumen van de slagader stroomt de vaatwand binnendringen. Het passeert hierbij de enkele cellaag endotheel waarmee alle bloedvaten bekleed zijn. De binnenste laag van de slagaderwand heet de tunica intima: hier komt het binnengedrongen LDL in terecht. In de tunica intima wordt het LDL-cholesterol geoxideerd. Dit geoxideerde LDL wordt herkend door macrofagen in de intima, die de cholesteroldeeltjes fagocyteren. Macrofagen die zich hebben volgegeten met LDL noemt men schuimcellen: de vetdeeltjes die de macrofaag opvullen zien er microscopisch uit als lichte ‘bubbels’. Door de activiteit van de macrofagen en de aanwezigheid van geoxideerd LDL in de tunica intima treedt endotheelactivatie op. Activatie van endotheel houdt in dat deze cellen aan de lumenzijde leukocyt adhesie receptoren tot expressie brengen. Deze receptoren rekruteren witte bloedcellen vanuit het lumen, die de tunica intima in worden geleid. Bij infecties zorgt dit mechanisme ervoor dat er genoeg immuuncellen richting de plaats van de infectie komen om pathogenen snel te bestrijden. In het geval van atherosclerose is echter een steriele ontsteking gaande: een ontsteking zonder micro-organismen. De aangetrokken immuuncellen zijn bij atherosclerose vooral monocyten. Monocyten zijn de voorlopercellen van macrofagen. Wanneer deze monocyten de tunica intima binnenkomen, differentiëren ze tot macrofagen. Deze nieuwe macrofagen gaan weer LDL fagocyteren, worden uiteindelijk schuimcellen, en zo schrijdt dit proces voort zolang er genoeg LDL aanwezig is (figuur 20.1 A). Naarmate de ophoping van schuimcellen vordert sterven schuimcellen af. De cellen kunnen het LDL niet verwerken of ermee migreren en gaan uiteindelijk dood. Het cholesterol en de dode celresten blijven in de intima liggen en vormen een ‘necrotische kern’. Het cholesterol vormt kristallen, onder de microscoop te zien als naaldvormige afzettingen (figuur 20.1 B). Bij het voortschrijden van dit proces ontstaat een atherosclerotische plaque die de vaatwand steeds dikker maakt. Het cholesterol wordt dus niet in het lumen tegen de wand afgezet zoals veel gedacht wordt, maar de plaque bevindt zich in de vaatwand. Hoe groter de plaque wordt, hoe dikker de vaatwand en hoe kleiner het lumen. De doorlopende ontsteking waarmee het ontstaan van de plaque gepaard gaat, activeert ook gladde spiercellen. Deze gladde spiercellen bevinden zich normaal gesproken in de tunica media, de tweede en mid-delste weefsellaag van de vaatwand. De spiercellen gaan prolifereren, komen los uit de tunica media en gaan in een laag over de schuimcellen heen liggen. Ze produceren hier ook bindweefsel. Zo vormen ze een stevige laag over de plaque heen. Dit kapsel beschermt de plaque tegen scheuren, maar maakt de vaatwand wel weer dikker (figuur 20.1 B).

Figuur 20.1 Het ontstaan en de gevolgen van een atherosclerotische plaque. (A) LDL-cholesterol dringt de tunica intima van de vaatwand binnen, waar het wordt geoxideerd en gefagocyteerd door macrofagen. Bij dit proces worden ontstekingscytokinen aangemaakt, waardoor endotheel geactiveerd wordt. Endotheelcellen brengen leukocyt adhesie receptoren tot expresse, welke immuuncellen rekruteren uit het bloed. Deze cellen (met name monocyten), migreren de vaatwand in. Macrofagen die LDL hebben opgenomen blijven in de tunica intima liggen als schuimcellen. (B) Schuimcellen hopen zich op in de vaatwand. Door de ontstekingsreactie prolifereren en migreren gladde spiercellen uit de tunica media en vormen een kapsel over de plaque, samen met bindweefselstrengen. De kern van de plaque wordt gevormd door (necrotische) schuimcellen en cholesterolkristallen. (C) een groeiende plaque kan een afsluiting van het lumen tot gevolg hebben. (D) een ander mogelijk gevolg van atherosclerose is ruptuur van de plaque, waarna bloedstolling plaatsvindt in het lumen. Dit stolsel kan ter plekke het lumen afsluiten of los schieten en een kleiner bloedvat afsluiten.

Er zitten grote gevaren aan atherosclerotische plaques. Wanneer de plaque zo dik wordt dat het lumen dicht wordt gedrukt, zal het weefsel dat door het vat van bloed wordt voorzien ischemisch (onvoldoende doorbloed) worden en afsterven (figuur 20.1 C). Afhankelijk van welk weefsel dit is kan een beroerte ontstaan (hersenischemie) of een myocardinfarct (hartaanval). Wanneer het kapsel met gladde spiercellen dat over de plaque heen ligt te dun wordt, kan er een scheurtje in de plaque ontstaan. Als zo het dode materiaal (de necrotische kern) van de plaque in aanraking komt met het bloed in het lumen, worden de bloedplaatjes geactiveerd en ontstaat een bloedstolsel: een thrombus (figuur 20.1 D). Dit stolsel kan ter plekke het lumen afsluiten of losschieten en verderop, in een kleiner vat, het lumen blokkeren. Dit noemen we trombose. Door deze mogelijk fatale gevolgen is atherosclerose één van de belangrijkste doodsoorzaken wereldwijd.

Het ontstaan van atherosclerose hangt sterk samen met een ongezonde leefstijl. De belangrijkste risicofactoren voor atherosclerose zijn hoge bloeddruk, roken, diabetes, leeftijd en hoog LDL-cholesterol. Een andere vorm van cholesterol, HDL, is juist omgekeerd geassocieerd met atherosclerose. Hoe hoger het HDL cholesterolniveau hoe kleiner de kans op hart- en vaatziekten. HDL deeltjes kunnen het cholesterol juist weghalen uit de bloedbaan en naar de lever afvoeren. Ook lijkt HDL anti-inflammatoire eigenschappen te hebben. Aangezien ontsteking een zeer belangrijke factor is in het proces van atherosclerose kan HDL hierbij helpen. Het is helaas niet eenvoudig om precies de juiste vorm van HDL te verhogen in de mens, hier is vooralsnog geen behandeling voor gevonden.

20.2 Diabetes mellitus

Glucose is de belangrijkste energiebron voor de cellen in het lichaam. Via voedsel worden koolhydraten in het lichaam aangeboden. Complexe koolhydraten worden in het maagdarmkanaal (tractus digestivus) tot eenvoudiger suikers afgebroken en vervolgens in de bloedbaan opgenomen. Om glucose in cellen van de verschillende weefsels en organen in het lichaam op te nemen is insuline nodig. Insuline is een hormoon dat in de bèta-cellen van de eilandjes van Langerhans in de pancreas (alvleesklier) wordt geproduceerd. Wanneer de bloedglucoseconcentratie in het bloed stijgt, zal insuline door de bètacellen aan de bloedbaan worden afgegeven (figuur 20.2). Er vindt vervolgens opname van glucose in de cellen plaats. Indien er meer glucose in het bloed circuleert dan nodig is voor de energievoorziening van de cellen, zal de overmaat aan glucose in de lever worden opgenomen en omgezet tot glycogeen dat in de lever wordt gestapeld. Het handhaven van een hoge bloedglucoseconcentratie is onwenselijk, omdat hierdoor onder andere schade aan vaatwanden kan ontstaan. Door het opslaan van de overmaat van bloedglucose in de vorm van glycogeen, wordt de bloedglucoseconcentratie weer genormaliseerd (5 mmol/L). Indien de aanvoer van glucose onvoldoende is (bijvoorbeeld door vasten), zal de bloedglucoseconcentratie dalen. Om toch voldoende glucose aan de cellen aan te bieden, wordt in de alfacellen van de pancreas glucagon geproduceerd. Glucagon is nodig om in de lever het gestapelde glycogeen weer om te zetten in glucose dat weer in de bloedbaan kan komen en op deze wijze beschikbaar is voor de verschillende cellen in het lichaam. Door de omzetting van glycogeen in glucose en de afgifte daarvan aan de bloedbaan herstelt de bloedglucosespiegel weer (figuur 20.2).

Figuur 20.2 Glucose homeostase. Bij stijging van de bloedglucosespiegel zullen bètacellen in de pancreas insuline produceren, dat opname van glucose door weefsels en de omzetting van glucose naar glycogeen door de lever stimuleert. Bij een daling van de bloedglucosespiegel zullen alfacellen in de pancreas glucagon produceren, dat omzetting van glycogeen naar glucose door de lever stimuleert.

Op de membraan van de bètacel van de pancreas bevindt zich een glucosereceptor: GLUT2. Glucose uit bloed kan zich aan deze receptor binden en de cel binnengaan (figuur 20.3). Onder invloed van het enzym glucokinase wordt glucose omgezet in vervolgens glucose-6-fosfaat en pyruvaat dat in de mitochondriën als substraat dient om energie (ATP) van te maken. In de celmembraan van de bèta-cel is ook een kaliumkanaal aanwezig. Door dit kanaal verlaat kalium de cel als er onvoldoende ATP aanwezig is. Indien er wel ATP geproduceerd wordt, zal het kanaal zich sluiten, kalium verlaat de cel niet meer. Er treedt een depolarisatie van de celmembraan op, waardoor calciumkanalen open gaan staan en calcium de cel instroomt. In de bèta-cellen wordt insuline geproduceerd en opgeslagen in granules die zich in het cytoplasma van de bèta-cel bevinden. Onder invloed van instroom van calcium in de bèta-cel zullen de granules (met insuline) zich naar de celmembraan begeven en de insuline uitstorten in de bloedbaan.

Insuline bindt zich aan receptoren (insuline-receptor) die op alle cellen zitten die glucose voor hun energievoorziening nodig hebben (figuur 20.3). Tengevolge van de binding van insuline aan de receptor zullen verschillende fosforyleringsprocessen op gang komen, die substraten in de cel activeren (o.a. PI3 kinase). In veel cellen zijn glucosereceptoren aanwezig. In de spiercel is dit GLUT4. Onder invloed van PI3 kinase begeeft GLUT4 zich naar de celmembraan, waardoor glucose de cel in kan stromen.

Figuur 20.3 De productie van insuline door bètacellen in de pancreas en de opname van glucose door een targetcel (in dit geval een spiercel), (ontleend aan Fauci AS, Longo DL, Braunwald E (red.), Harrison’s Principles of Internal Medicine. Zeventiende druk. New York NY, McGraw-Hill, 2008).

Het evenwicht tussen enerzijds aanvoer van glucose via de voeding en anderzijds de productie van insuline om in het lichaam op een goede wijze glucose te verwerken is kwetsbaar. Verstoring kan optreden door een veel te hoge aanvoer van glucose of een onvoldoende productie of beschikbaarheid van insuline. Als de aanvoer van glucose te hoog is voor de behoefte van de cellen in het lichaam, zal de overmaat (zoals hierboven beschreven) opgeslagen worden in de vorm van glycogeen. Ook hier is echter een grens aan. Wanneer een excessieve inname van glucose plaats vindt en de glycogeenstapeling een maximum heeft bereikt, zal glucose uiteindelijk worden omgezet in vet dat wordt gestapeld in de vetdepots van het lichaam.

Diabetes mellitus is het ziektebeeld dat ontstaat wanneer het evenwicht tussen glucoseaanbod en insulineproductie/beschikbaarheid verstoord is. Het ziektebeeld ontleent de naam aan het oud Griekse woord Διαβητης (doorloop) en het Latijnse woord mellitus (van honing gemaakt; honingzoet): honingzoete doorloop. Deze naam werd aan het zieketebeeld gegeven omdat patiënten met dit ziektebeeld urine produceren die een overmaat aan suiker bevat en daarom zoet ruikt.

De productie van insuline kan verminderen als gevolg van een genetische predispositie die wordt getriggerd door ontstekingsfactoren. Het gevolg hiervan is dat de bètacellen geleidelijk aan afsterven. Wanneer minder dan 20% van de oorspronkelijke capaciteit van de bètacellen overblijft, treedt er een situatie op waarbij er onvoldoende insuline wordt geproduceerd om een normale inname van glucose goed in het lichaam te verwerken. Het ziektebeeld dat hierdoor ontstaat is diabetes mellitus type I.

De beschikbaarheid van insuline wordt ook gereduceerd als de bètacel niet optimaal kan functioneren door verstorende stoffen. Vetweefsel heeft endocriene eigenschappen: het produceert hormonen, vetzuren en cytokines (ontstekingsfactoren). Wanneer er veel vetweefsel aanwezig is, zoals dat het geval is bij mensen met overgewicht en obesitas, zullen er veel vetzuren en cytokines in de circulatie komen. Vetzuren kunnen de functie van mitochondriën in de bètacellen verstoren, waardoor de productie van ATP om de kaliumkanalen te sluiten en vervolgens de uitstoot van insuline te faciliteren onvoldoende wordt. Er zal dus te weinig insuline beschikbaar zijn om alle cellen van het lichaam van voldoende insuline te voorzien. Als gevolge van de overmaat aan cytokines die geproduceerd worden zal de genexpressie in de bètacellen verstoord worden, waardoor de bètacel onvoldoende insuline gaat produceren. De verstoorde bètacelfunctie door vetzuren en cytokines ligt met name ten grondslag aan het ziektebeeld diabetes mellitus type II.

Diabetes mellitus type I wordt ook wel het juveniele type genoemd. Deze vorm openbaart zich op de kinderleeftijd. De oorzaak van de klachten wordt veroorzaakt door het afsterven van het merendeel van bètacellen in de eilandjes van Langerhans in de pancreas. De mogelijkheid om insuline te produceren daalt onder een kritische grens, zoals hierboven beschreven. Indien de patiënt niet behandeld wordt, zal deze overlijden omdat de cellen van de verschillende weefsels en organen van onvoldoende energie worden voorzien. De enige behandeling van dit beeld bestaat uit toedienen van insuline, eventueel door aanpassing van het dieet.

Diabetes mellitus type II treedt over het algemeen pas op volwassen leeftijd op, meestal pas op een leeftijd boven 50 jaar. Echter, met de toenemende prevalentie van overgewicht en obesitas, openbaart dit type zich tegenwoordig ook op jongere leeftijd (en soms zelfs ook op de kinderleeftijd). Het aantal patiënten met dit type neemt mondiaal toe. Deze toename is niet alleen te zien in Europa en Noord-Amerika, maar in alle delen van de wereld waar de voedingstoestand van de mensen verbetert. De Wereldgezondheidsorganisatie schat dat het aantal mensen met diabetes type II in de komende 20-30 jaar zal verdubbelen. Omdat dit type berust op een gestoorde functie van de bètacel, zoals hierboven beschreven, is het vaak mogelijk door aanpassing in het voedingspatroon en eventueel een geringe hoeveelheid insuline de bloedglucoseconcentratie op peil te houden.

Literatuur

Ross R. Atherosclerosis--an inflammatory disease. N Engl J Med 340, 115-126 (1999).
Van Gaal LF, Mertens IL and De Block CE. Mechanisms linking obesity with cardiovascular disease. Nature 444, 875-880 (2006).
Libby P, Ridker PM & Hansson,GK. Progress and challenges in translating the biol-ogy of atherosclerosis. Nature 473, 317-325 (2011).
Fauci AS, Longo DL, Braunwald E (red.), Harrison’s Principles of Internal Medicine. Zeventiende druk. New York NY, McGraw-Hill (2008).

21. Dementie

Auteurs: dr. Wiesje van der Flier en dr. Brechje de Gier

Een zeer groot en groeiend gezondheidsprobleem dat gepaard gaat met veroudering is dementie. Naarmate ouderen langer in leven blijven door bijvoorbeeld verbeterde behandelmogelijkheden rondom kanker en hart- en vaatziekten bereiken steeds meer mensen een leeftijd waarop cognitieve achteruitgang optreedt. Dementie is helaas moeilijk te diagnosticeren en niet te genezen. Het is van groot belang ouderen met verschillende vormen van cognitieve achteruitgang en dementie zo vroeg mogelijk te diagnosticeren zodat zij de meest passende zorg kunnen krijgen. Dit kan het proces van cognitieve achteruitgang vertragen, de kwaliteit van leven zo lang mogelijk goed houden en daarbij veel zorgkosten voorkomen. Zeker nu in de Nederlandse samenleving de dubbele vergrijzing sterk optreedt (er komen – relatief en absoluut – meer ouderen en deze mensen worden steeds ouder), is de zorg rondom dementie een belangrijk vraagstuk. In dit hoofdstuk komen de volgende onderwerpen aan bod:

Pathogenese van verschillende vormen van dementie
Epidemiologie van dementie
Diagnostiek van dementie

21.1 Vormen van dementie

21.1 Vormen van dementie

Veruit de bekendste en meest voorkomende vorm van dementie is de ziekte van Alzheimer. Deze ziekte kenmerkt zich door twee typerende vormen van pathologie in de hersenen: seniele plaques en neurofibrillaire tangles (zie figuur 21.1). Seniele plaques bestaan uit extracellulaire ophopingen van het eiwit amyloïd-β. Het Amyloid Precursor Protein (amyloid voorgangereiwit, APP) is een membraaneiwit dat meestal door α-secretase en γ-secretase wordt geknipt. De hierbij ontstane eiwitfragmenten zijn onschadelijk, waaronder het amyloid-β40 peptide (AB40, bestaande uit 40 aminozuren). Echter, wanneer APP door β-secretase wordt geknipt in plaats van α-secretase, ontstaat het amyloid-β42 peptide (AB42, bestaande uit 42 aminozuren). Een overmaat aan AB42 aggregeert (klontert samen) buiten de cel en vormt zo een amyloïde plaque. Men denkt dat de plaques de communicatie tussen hersencellen verstoren. Naast extracellulaire plaques zijn ook intracellulaire aggregaten te vinden, de zogenaamde neurofibrillaire tangles (kluwens). Deze worden gevormd door tau, een eiwit dat in gezonde neuronen betrokken is bij de stabilisatie van microtubuli (cytoskelet). Wanneer tau wordt gehyperfosforyleerd verliest het zijn helix-vorm en aggregeert het in de cel. Dit verstoort de functie van de neuronen. De aanwezigheid van plaques en tangles leidt tot verlies van neuronen en hierdoor tot krimp (atrofie) van de hersenen.
In een klein gedeelte van de Alzheimer patiëntenpopulatie is de oorzaak overerving van een autosomaal dominante mutatie. Genen die in dit geval gemuteerd zijn, coderen voor APP of het enzymatische centrum van γ-secretase: Preseniline (Preseniline 1 en Preseniline 2). Bij deze patiënten komt de ziekte al op jonge leeftijd (voor het 65e levensjaar) tot uiting. Overigens is de overgrote meerderheid van de patiënten met ‘early onset Alzheimer’ negatief voor deze bekende mutaties.
Na de ziekte van Alzheimer is vasculaire dementie de meest gediagnosticeerde vorm van dementie. Vasculaire dementie wordt veroorzaakt door schade aan de bloedvaten in de hersenen. De vaatschade kan divers van aard zijn. Er kan sprake zijn van infarcten in de grote vaten van de hersenen. Hersendelen ontvangen dan niet voldoende zuurstof (ischemie) waardoor ze afsterven. Dit is in wezen hetzelfde proces als bij bijvoorbeeld een hartinfarct. Typerend voor deze vorm van dementie is dat de cognitieve achteruitgang in sprongen lijkt te verlopen; ieder infarct resulteert in een stap in achteruitgang, in contrast tot het meer geleidelijke proces dat we zien bij de ziekte van Alzheimer. Veel vaker overigens is er sprake van schade aan de kleine bloedvaten in de hersenen (small vessel disease), zich uitend op Magnetic Resonance Imaging (MRI) in bijvoorbeeld wittestof afwijkingen en lacunaire infarcten. Hierbij is ook sprake van ischemie, maar het gaat om kleinere en subtielere schade, waardoor het beloop ook geleidelijk is.
Dementie met Lewylichaampjes wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van parkinsonisme (trilling, instabiliteit), een fluctuerend beloop en visuele hallucinaties. Zoals de naam al zegt is het neuropathologische kenmerk van deze vorm de aanwezigheid van zogenaamde Lewylichaampjes, inclusies van het eiwit alfa-synucleïne in de neuronen. Dit ziektebeeld vormt een spectrum met de ziekte van Parkinson, waarbij de Lewylichaampjes zich met name in subcorticale structuren ophopen. Bij dementie met Lewylichaampjes bevinden de inclusies zich juist corticaal. Dementie met Lewylichaampjes komt vaak samen met de ziekte van Alzheimer voor. Om deze reden kan het lastig zijn om gedurende het leven de diagnose te stellen.
Dementie die zich uit in degeneratie van de frontale en/of temporale hersenkwabben noemen we frontotemporale dementie. Deze diagnose wordt niet vaak gesteld, maar men vermoedt dat veel patiënten met deze vorm van dementie niet (juist) gediagnosticeerd worden. Typerende symptomen van frontotemporale dementie hangen sterk samen met de functies van deze hersengebieden: patiënten laten gedragsveranderingen zien en een achteruitgang in het sociaal functioneren (frontale hersenkwab). Daarnaast zijn taalproblemen een typerend symptoom (temporale kwab).

Figuur 21.1 Intracellulaire tangles en extracellulaire plaques in de ziekte van Alzheimer

21.2 Epidemiologie van dementie

Veruit de belangrijkste risicofactor voor dementie is leeftijd. Vanaf de leeftijd van 65 jaar verdubbelt met iedere 5 jaar de prevalentie van de ziekte van Alzheimer, de meest voorkomende vorm van dementie. Naar schatting zullen in Nederland in het jaar 2050 620.000 Alzheimerpatiënten leven (2021: ongeveer 290.000). Het aantal werkenden (beroepsbevolking) per Alzheimerpatiënt zal tegen die tijd echter met 60% gedaald zijn sinds 2000: slechts 27 werkenden per patiënt. Ieder jaar komen er ongeveer 30.000 Alzheimerpatiënten bij. Hiermee is deze ziekte de snelst groeiende doodsoorzaak en de grootste zorgkostenpost in Nederland. Hoe vaak Alzheimer op jonge leeftijd voorkomt (<65 jaar) is erg moeilijk te schatten: men vermoedt dat veel van deze patiënten niet de juiste diagnose krijgen. Bij deze jongere, vaak nog werkende groep patiënten wordt eerder gedacht aan een depressie of burn-out wanneer symptomen kunnen duiden op een (vroege) vorm van dementie. Figuur 21.2 laat de verdeling zien van de diagnoses van vormen van dementie die gesteld worden op jongere (<65 jaar) en oudere leeftijd.

Figuur 21.2 De diagnose van verschillende typen dementie in Nederland op jonge leeftijd (<65 jaar, linksboven) en op oudere leeftijd (>65 jaar, rechsonder)

Zelfs bij de meest agressieve dominante mutaties die early-onset Alzheimer veroorzaken verschijnt het ziektebeeld pas na zo’n veertig jaar. Dit betekent dat jonge hersenen beschermingsmechanismen hebben tegen de ziekte. Mechanismen die hiertoe kunnen bijdragen zijn groeifactoren, metabolisme, celreparatie-mechanismen en de verwijdering van abnormale eiwitten. Ook draagt veroudering bij aan risicofactoren voor de ziekte van Alzheimer zoals obesitas, diabetes, vaatziekten of metabole aandoeningen. Een andere grote risicofactor voor het krijgen van de ziekte van Alzheimer is het ApoE4-genotype. Van het ApoE-gen bestaan drie vormen: ApoE2, ApoE3 en ApoE4. Ongeveer 15% van de bevolking heeft het ApoE4-genotype. Gedurende het leven hebben zij zo’n drie (heterozygoot) tot tien (homozygoot) keer verhoogd risico op de ziekte van Alzheimer. Mensen die geen drager zijn van het ApoE4-allel kunnen de ziekte echter ook ontwikkelen.

21.3 Diagnostie van dementie

In de vijfde editie van de Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM) – een veelvuldig gebruikt handboek voor de classificatie van psychische stoornissen – komt het woord ‘dementie’ als zodanig niet voor, in tegenstelling tot de vierde editie. De term dementie is in de nieuwe editie veranderd in ‘major neurocognitive disorder’.

De diagnose ‘major neurocognitive disorder’ wordt volgens de DSM V gesteld wanneer de patiënt:

Een significante cognitieve achteruitgang ten opzichte van een eerder niveau van functioneren laat zien in één of meer van de volgende cognitieve domeinen: complexe aandacht (waaronder selectieve aandacht), executieve functies (waaronder plannen en het maken van beslissingen), leren & geheugen, taal, perceptueel-motorisch en sociaal-cognitief (waaronder herkenning van emoties).
Door deze cognitieve achteruitgang activiteiten in het dagelijks leven niet meer zelfstandig kan uitvoeren.
Deze stoornissen niet heeft als gevolg van iets anders.

Dit laatste criterium is uiteraard een lastige: de diagnose dementie wordt gesteld door andere oorzaken uit te sluiten. Na overlijden van een patiënt kan bijvoorbeeld de ziekte van Alzheimer wel definitief worden vastgesteld bij autopsie, maar tijdens het leven is het zeer moeilijk inzicht te krijgen in hersenpathologie. Toch is op dit gebied in de afgelopen jaren veel vooruitgang geboekt en er verschijnen nieuwe methoden om dementie te diagnosticeren en de verschillende vormen te onderscheiden. In tegenstelling tot de vorige editie van de DSM, is het hebben van een geheugenstoornis dus geen verplichte eis meer voor diagnose, maar valt geheugen onder één van de zes cognitieve domeinen waarbinnen verstoringen kunnen optreden.

Dementie ontstaat niet van de ene op de andere dag; het ‘sluipt erin’. Vergeetachtigheid of het maken van foutjes in het dagelijks functioneren kunnen onopgemerkt blijven of gebagatelliseerd worden door zowel de patiënt als de omgeving. Ook maakt dit graduele proces van achteruitgang het lastig aan te wijzen wanneer iemand echt dement is of last heeft van een milde cognitieve stoornis (mild cognitive impairment, MCI). De progressie van gezond tot dement verloopt via een milde cognitieve stoornis, het is daarom belangrijk om mensen die nog niet dement zijn maar wel met deze mildere problematiek te maken krijgen goed in de gaten te houden. Ook al zal een vroege diagnose van dementie niet tot genezing leiden, dit kan wel veel zorgen en frustratie wegnemen bij de patiënt en diens omgeving. Ook kan zo tijdig de juiste zorg worden ingeschakeld.

Essentieel bij de diagnostiek van de verschillende vormen van dementie is een gedegen gesprek met de patiënt (anamnese) en met diens naaste (heteroanamnese). Hoe zijn de klachten ontstaan? Wat gaat er mis thuis? Op welke manier nemen de klachten toe over de tijd? Een zorgvuldige anamnese is onontbeerlijk bij de diagnostiek van dementie. Een eerste indruk van het cognitief functioneren krijgt men met behulp van een cognitief screeningsonderzoek zoals de MiniMental State Examination. Deze korte test bestaat uit enkele vragen op het gebied van geheugen, oriëntatie, taal en concentratie. De test is zeer gemakkelijk uitvoerbaar in de spreekkamer van de clinicus. Het nadeel is dat er sprake is van een plafondeffect. Dat wil zeggen dat subtiele stoornissen vaak niet goed naar voren komen. Om gedetailleerd inzicht te krijgen in het functioneren in de verschillende cognitieve domeinen laat men een neuropsychologisch onderzoek verrichten. Verschillende tests worden gebruikt om een indruk te krijgen van het functioneren in de cognitieve domeinen geheugen, taal, concentratie & aandacht, executief functioneren en visuospatiële functies. Voor alle tests zijn normscores aanwezig, die het mogelijk maken te beoordelen of mensen voor hun leeftijd, geslacht en opleidingsniveau op een gemiddeld of afwijkend niveau presteren. Naast het kwantitatieve aspect, waarbij het functioneren in maat en getal wordt weergegeven, blijft ook bij het neuropsychologisch onderzoek juist het kwalitatieve aspect van groot belang. Hierbij gaat het om het observeren van de manier waarop men het testonderzoek uitvoert. Wat voor soort fouten maakt iemand? Is men gemotiveerd om mee te doen? Is de concentratie in orde? Is er sprake van vreemde gedragingen? Al deze observaties kunnen belangrijke informatie leveren die wordt meegewogen bij het stellen van de diagnose.
Wanneer de patiënt aan dementie leidt, is het zaak onderscheid te maken tussen de verschillende vormen. Hiervoor kunnen verschillende laboratorium- en beeldvormende onderzoeken worden ingezet.

21.3.1 MRI

Met magnetic resonance imaging (MRI) kan een gedetailleerd beeld van de hersenen worden verkregen. Structurele veranderingen zoals atrofie zijn hiermee zichtbaar te maken. Plaques en tangles zijn via MRI echter niet te zien. Atrofie kan wijzen op de ziekte van Alzheimer, maar verschillende vormen van dementie gaan gepaard met verschillende patronen van atrofie in de hersenen. Wanneer de hippocampus (onmisbaar voor geheugenvorming) is aangedaan kan dit wijzen op de ziekte van Alzheimer, maar ook op andere vormen van dementie. Een voorbeeld van een MRI beeld van hippocampus-atrofie is te zien in figuur 21.3. Wanneer de patiënt hippocampus-atrofie heeft maar nog niet aan dementie lijdt, is dit voorspellend voor het ontstaan van Alzheimer in de komende jaren. Wanneer de symptomen veroorzaakt worden door een infarct of een tumor (dit laatste blijkt het geval in ongeveer 5% van de gevallen) is dit zichtbaar op een MRI beeld.

Figuur 21.3 MRI beeld van een een patiënt met subjectieve klachten waarbij geen sprake is van atrofie (links) en een Alzheimerpatiënt met hippocampus-atrofie (rechts). Beide MRI’s: T1-gewogen, coronale opname.

21.3.2 Lumbaalpunctie

In gespecialiseerde centra kan een monster van cerebrospinal fluid (CSF) of de liquor cerebrospinalis (vocht dat hersenen en ruggenmerg omgeeft) na een lumbaalpunctie (ruggenprik) worden onderzocht op biomarkers voor Alzheimer. Dit is een relatief nieuwe techniek en in Nederland gebeurt dit vooralsnog alleen in het VU medisch centrum in Amsterdam en het Radboudumc in Nijmegen. Uit wetenschappelijk onderzoek is gebleken dat bij de ziekte van Alzheimer de hoeveelheid amyloïd-β verlaagd en de hoeveelheid tau-eiwit verhoogd is in het CSF vergeleken met gezonde personen. Ook kunnen deze resultaten voorspellend zijn voor het ontstaan van Alzheimer bij patiënten die vooralsnog alleen MCI vertonen. Door amyloïd-β en tau als biomarkers in het CSF te meten komt men dus al dichter in de buurt van diagnostiek van de echte veroorzakers van Alzheimerpathologie (plaques en tangles) dan met MRI onderzoek.

21.3.3 PET

Naast MRI is positron emission tomography (PET) een andere vorm van beeldvormend onderzoek. Voor het maken van een PET-scan wordt een radioactief gelabelde contrastvloeistof (tracer) intraveneus toegediend, waarna de binding en verspreiding van de tracer in de hersenen in beeld gebracht kan worden. Voorheen werd gelabeld glucose vaak gebruikt als tracer bij dementie-onderzoek. De opname van glucose wijst op neuronale activiteit. Zo werd in beeld gebracht welke hersengebieden meer of minder actief waren. Sinds enkele jaren bestaan er echter nieuwe toepassingen van PET-beeldvorming voor dementiediagnostiek. Er zijn nieuwe tracers beschikbaar (onder andere Pittsburgh compound-B, PIB), die binden aan amyloïd-β. Voor het eerst is het hiermee mogelijk om gedurende het leven de Alzheimerschade in beeld te brengen. Momenteel is de toepassing van deze tracer nog het onderwerp van klinisch onderzoek en nog geen onderdeel van de routinediagnostiek.
Diagnostiek van dementie wordt in multidisciplinaire teams verricht. De mening en observaties van verschillende specialisten en resultaten van laboratorium of beeldvormende onderzoeken worden besproken in dit team. De resultaten zijn niet altijd eenduidig en het multidisciplinaire team besluit samen (bij consensus) welke diagnose gesteld wordt en bij welk zorg en behandeltraject de patiënt het meest gebaat is.

Literatuur

Literatuur

Van der Flier WM & Scheltens P. Epidemiology and risk factors of dementia. J Neurol Neurosurg Psychiatry 76 Suppl 5, v27 (2005).

Van der Flier WM & Scheltens P. Use of laboratory and imaging investigations in dementia. J Neurol Neurosurg Psychiatry 76 Suppl 5, v4552 (2005).

Mucke L. Neuroscience: Alzheimer’s disease. Nature 461, 895897 (2009).

Appendix

Anatomische vlakken en termen

Figuur A.1. Standaard anatomische houding met de drie anatomische vlakken. 1) Frontaal of coronaal vlak: verdeelt het lichaam in een ventraal (buik) en dorsaal (rug) deel; 2) (mid)sagittaal of mediaan of longitudinaal of lengte vlak: verdeelt het lichaam in een linker- en rechterdeel; 3) transversaal of dwars- of horizontaal vlak: verdeelt het lichaam in een craniaal (hoofd) en caudaal (staart) deel.

Figuur A.2. Aanduidingen van de anatomische posities. Proximaal: dichtbij het lichaam; distaal: ver van het lichaam; mediaal: dicht bij het midsagittale vlak; lateraal: meer links of rechts van het midden; craniaal, hoofdzijde, bij mens ook wel superior genoemd, bij dier ook wel anterior genoemd; caudaal: staartzijde, bij mens ook wel inferior genoemd, bij dier ook wel posterior genoemd; dorsaal: rugzijde, bij mens ook wel posterior genoemd; ventraal: buikzijde, bij mens ook wel anterior genoemd.

Tabel A.1 Aanduidingen van de anatomische posities in de viervoeter versus de rechtopstaande mens.
	Dier	Mens
Rugzijde	Dorsaal	Dorsaal/posterior
Buikzijde	Ventraal	Ventraal/anterior
Schedelzijde	Craniaal/anterior/rostraal	Craniaal/superior
Staartzijde	Caudaal/posterior	Caudaal/inferior
Bij middenlijn	Mediaal	Mediaal
Van middenlijn	Lateraal	Lateraal
Bij aanhechting	Proximaal	Proximaal
Van aanhechting	Distaal	Distaal

Colofon
Het arrangement Levenscyclus van de mens is gemaakt met Wikiwijs van Kennisnet. Wikiwijs is hét onderwijsplatform waar je leermiddelen zoekt, maakt en deelt.

Auteur

Levenscyclus van de mens

Laatst gewijzigd

2023-07-06 13:13:30

Licentie

Dit lesmateriaal is gepubliceerd onder de Creative Commons Naamsvermelding-GelijkDelen 4.0 Internationale licentie. Dit houdt in dat je onder de voorwaarde van naamsvermelding en publicatie onder dezelfde licentie vrij bent om:

het werk te delen - te kopiëren, te verspreiden en door te geven via elk medium of bestandsformaat

het werk te bewerken - te remixen, te veranderen en afgeleide werken te maken

voor alle doeleinden, inclusief commerciële doeleinden.

Meer informatie over de CC Naamsvermelding-GelijkDelen 4.0 Internationale licentie.

Aanvullende informatie over dit lesmateriaal

Van dit lesmateriaal is de volgende aanvullende informatie beschikbaar:

Eindgebruiker

leerling/student

Moeilijkheidsgraad

gemiddeld

Studiebelasting

4 uur en 0 minuten

Gebruikte Wikiwijs Arrangementen

Levenscyclus van de mens. (z.d.).

Appendix

https://maken.wikiwijs.nl/178850/Appendix

Levenscyclus van de mens. (z.d.).

Hoofdstuk 1 - Inleiding embryogenese: een samenspel tussen cellen en eiwitten

https://maken.wikiwijs.nl/174140/Hoofdstuk_1___Inleiding_embryogenese__een_samenspel_tussen_cellen_en_eiwitten

Levenscyclus van de mens. (z.d.).

Hoofdstuk 10 - Postnatale adaptatie

https://maken.wikiwijs.nl/178802/Hoofdstuk_10___Postnatale_adaptatie

Levenscyclus van de mens. (z.d.).

Hoofdstuk 11 - Vroeggeboorte

https://maken.wikiwijs.nl/178803/Hoofdstuk_11___Vroeggeboorte

Levenscyclus van de mens. (z.d.).

Hoofdstuk 12 - Groei en ontwikkeling van het kind

https://maken.wikiwijs.nl/179439/Hoofdstuk_12___Groei_en_ontwikkeling_van_het_kind

Levenscyclus van de mens. (z.d.).

Hoofdstuk 13 - De ontwikkeling van het immuunsysteem

https://maken.wikiwijs.nl/179742/Hoofdstuk_13___De_ontwikkeling_van_het_immuunsysteem

Levenscyclus van de mens. (z.d.).

Hoofdstuk 14 - Ontwikkeling van de geslachtsorganen

https://maken.wikiwijs.nl/179788/Hoofdstuk_14___Ontwikkeling_van_de_geslachtsorganen

Levenscyclus van de mens. (z.d.).

Hoofdstuk 15 - Puberteit

https://maken.wikiwijs.nl/180266/Hoofdstuk_15___Puberteit

Levenscyclus van de mens. (z.d.).

Hoofdstuk 16 - Gezondheid van kinderen in Nederland

https://maken.wikiwijs.nl/180635/Hoofdstuk_16___Gezondheid_van_kinderen_in_Nederland

Levenscyclus van de mens. (z.d.).

Hoofdstuk 17 - Gezondheid van kinderen wereldwijd

https://maken.wikiwijs.nl/180636/Hoofdstuk_17___Gezondheid_van_kinderen_wereldwijd

Levenscyclus van de mens. (z.d.).

Hoofdstuk 18 - Oorsprong van chronische ziekten in het vroege leven

https://maken.wikiwijs.nl/181804/Hoofdstuk_18___Oorsprong_van_chronische_ziekten_in_het_vroege_leven

Levenscyclus van de mens. (z.d.).

Hoofdstuk 19 - Mechanismen van veroudering

https://maken.wikiwijs.nl/182263/Hoofdstuk_19___Mechanismen_van_veroudering

Levenscyclus van de mens. (z.d.).

Hoofdstuk 2 - Gametogenese

https://maken.wikiwijs.nl/174142/Hoofdstuk_2___Gametogenese

Levenscyclus van de mens. (z.d.).

Hoofdstuk 20 - Atherosclerose en diabetes mellitus

https://maken.wikiwijs.nl/181932/Hoofdstuk_20___Atherosclerose_en_diabetes_mellitus

Levenscyclus van de mens. (z.d.).

Hoofdstuk 21 - Dementie

https://maken.wikiwijs.nl/180640/Hoofdstuk_21___Dementie

Levenscyclus van de mens. (z.d.).

Hoofdstuk 3 - Bevruchting en implantatie

https://maken.wikiwijs.nl/174143/Hoofdstuk_3___Bevruchting_en_implantatie

Levenscyclus van de mens. (z.d.).

Hoofdstuk 4 - De tweede ontwikkelingsweek: trofoblast en embryoblast

https://maken.wikiwijs.nl/174144/Hoofdstuk_4___De_tweede_ontwikkelingsweek__trofoblast_en_embryoblast

Levenscyclus van de mens. (z.d.).

Hoofdstuk 5 - De derde ontwikkelingsweek: gastrulatie

https://maken.wikiwijs.nl/174145/Hoofdstuk_5___De_derde_ontwikkelingsweek__gastrulatie

Levenscyclus van de mens. (z.d.).

Hoofdstuk 6 - De vierde tot achtste ontwikkelingsweek: differentiatie van de drie kiemlagen

https://maken.wikiwijs.nl/174146/Hoofdstuk_6___De_vierde_tot_achtste_ontwikkelingsweek__differentiatie_van_de_drie_kiemlagen

Levenscyclus van de mens. (z.d.).

Hoofdstuk 7 - Foetale groei

https://maken.wikiwijs.nl/174147/Hoofdstuk_7___Foetale_groei

Levenscyclus van de mens. (z.d.).

Hoofdstuk 8 - Ontwikkeling van vitale organen

https://maken.wikiwijs.nl/176481/Hoofdstuk_8___Ontwikkeling_van_vitale_organen

Levenscyclus van de mens. (z.d.).

Hoofdstuk 9 - Geboorte

https://maken.wikiwijs.nl/178373/Hoofdstuk_9___Geboorte

Levenscyclus van de mens. (z.d.).

Voorwoord

https://maken.wikiwijs.nl/180131/Voorwoord

Levenscyclus van de mens

nl

Levenscyclus van de mens

2023-07-06 13:13:30

leerling/student

PT4H
Download
Downloaden

Het volledige arrangement is in de onderstaande formaten te downloaden.

pdf

json

IMSCP package

Metadata

Metadata overzicht (Excel)

LTI

Leeromgevingen die gebruik maken van LTI kunnen Wikiwijs arrangementen en toetsen afspelen en resultaten terugkoppelen. Hiervoor moet de leeromgeving wel bij Wikiwijs aangemeld zijn. Wil je gebruik maken van de LTI koppeling? Meld je aan via info@wikiwijs.nl met het verzoek om een LTI koppeling aan te gaan.

Maak je al gebruik van LTI? Gebruik dan de onderstaande Launch URL’s.

Arrangement

IMSCC package

Wil je de Launch URL’s niet los kopiëren, maar in één keer downloaden? Download dan de IMSCC package.

IMSCC package

Meer informatie voor ontwikkelaars

Wikiwijs lesmateriaal kan worden gebruikt in een externe leeromgeving. Er kunnen koppelingen worden gemaakt en het lesmateriaal kan op verschillende manieren worden geëxporteerd. Meer informatie hierover kun je vinden op onze Developers Wiki.
sluiten
Opties
Gebruik
Weergave
Wikiwijs is een dienst van

Voorwoord

1. Inleiding embryogenese: een samenspel tussen cellen en eiwitten

1.1 Differentiële genexpressie ligt ten grondslag aan celdifferentiatie

1.2 Inductie en paracriene factoren: van celsignalering naar

differentiatie

1.3 Paracriene factoren

1.4 Concentratiegradiënt

1.5 Vier grote families van paracriene factoren

Literatuur

2. Gametogenese

2.1 Man - Productie van gameten: spermatogenese

2.1.1 Anatomie van gameetproducerende geslachtsorganen bij de man

2.1.2 Spermatogenese

2.1.3 Hormonale regulatie van de spermatogenese

2.2 Vrouw - Productie van gameten: oögenese

2.2.1 Anatomie van gameetproducerende geslachtsorganen bij de vrouw

2.2.2 Oögenese

2.2.3 Folliculaire ontwikkeling

2.2.4 Hormonale regulatie van de oögenese

Literatuur

3. Bevruchting en implantatie

3.1 Bevruchting

3.2 Morula

3.3 Blastula

3.4 Implantatie

Literatuur

4. De tweede ontwikkelingsweek: trofoblast en embryoblast

4.1 Cytotrofoblasten en syncytiotrofoblasten

4.2 Amnionholte

4.3 Dooierzak

4.4 Chorionholte

Literatuur

5. De derde ontwikkelingsweek: gastrulatie

5.1 Migratie van epiblast cellen door de primitiefgroeve en

de primitiefknop­

5.2 Specificatie van de drie kiemlagen

5.3 Bepaling van de drie lichaamsassen

Literatuur

6. De vierde tot achtste ontwikkelingsweek:

differentiatie van de drie kiemlagen

6.1 Embryonale krommingen

6.2 Differentiatie van het mesoderm: het paraxiale mesoderm

6.2.1 Specificatie van de somieten over de anteriore-posteriore as; regulatie door Homeoboxgenen

6.3 Differentiatie van het mesoderm: het intermediaire mesoderm

6.3.1 Pronefros

6.3.2 Mesonefros

6.3.3 Metanefros

6.4 Differentiatie van het mesoderm: het laterale mesoderm

6.4.1 Ontstaan van de hartbuis

6.4.2 ‘Looping’ van de hartbuis

6.5 Differentiatie van het ectoderm:

Het zenuwstelsel en de neurale lijst

6.5.1 Inductie van de neurale plaat

6.5.2 Vormveranderingen in de neurale plaat

6.5.3 Fusie van de neurale vouwen en het ontstaan van de neurale buis

6.5.4 Neurale buis defecten

6.5.5 Neurale lijst cellen

6.6 Differentiatie van het endoderm:

Ontwikkeling van de tractus digestivus

6.6.1 Voordarm

6.6.2 Middendarm

6.6.3 Achterdarm

Literatuur

7. Foetale groei

7.1 Lichamelijke groei en ontwikkeling tot aan de geboorte

7.1.1 Trimesters

7.1.2 Lengtegroei

7.1.3 Gewichtsgroei

7.1.4 Uitwendige groei van de uterus

7.1.5 Lichaamsverhoudingen tijdens de foetale periode

7.1.6 Energiebehoefte van de foetus

7.1.7 Lichaamssamenstelling

7.2 Ontwikkeling en functie van de placenta

7.2.1 Ontwikkeling van de villi

7.2.2 Ontwikkeling van chorion frondosum en decidua basalis

7.2.3 Moederlijke zijde van de placenta

7.2.4 Functie van de placenta

7.3 Vruchtwater

7.3.1 Productie

7.3.2 Functie

de primitiefknop

6.2.1 Specificatie van de somieten over de anteriore-posteriore as;
regulatie door Homeoboxgenen