## 13.5 De rol van het immuunsysteem in de zwangerschap

In de puberteit vinden grote veranderingen plaats in de productie van geslachtshormonen, zie hoofdstuk 14. Geslachtshormonen beïnvloeden ook het immuunsysteem. Androgenen zoals testosteron onderdrukken immuunresponsen, terwijl oestrogenen deze responsen kunnen verhogen. Zo blijkt dat vrouwen over het algemeen iets beter reageren op vaccinaties en dat vrouwen infecties beter kunnen bestrijden. Ook hebben vrouwen vaker dan mannen auto-immuunziekten. In de invloed van oestrogenen op het immuunsysteem zijn wel verschillen tussen de fase voor de ovulatie en de fase daarna. In de preovulatie fase, waarin oestrogeen niveaus stijgen, overheerst de Th2-respons en worden ook de aantallen regulatoire T-cellen opgebouwd. Dit aantal bereikt zijn hoogtepunt bij de ovulatie, waarna de Treg aantallen dalen en Th1-responsen de overhand nemen op Th2. (figuur 13.6)

De stijging van Th2- en regulatoire T-cellen voor de ovulatie kan gezien worden als een voorbereiding op een eventuele zwangerschap. Mocht bevruchting en innesteling plaatsvinden na de ovulatie, dan ontstaat een immunologisch spanningsveld. Het embryo is immers ‘lichaamsvreemd’; het bevat voor de helft antigenen van de vader. Om de vrucht niet af te stoten vinden tijdens de zwangerschap een aantal belangrijke immunologische wijzigingen plaats. Vanuit de moeder is het enerzijds van belang de vrucht niet af te stoten, maar anderzijds moet zij zichzelf (en het embryo) blijven beschermen tegen pathogenen. Ook moet de moeder zichzelf in zekere zin beschermen tegen haar kind, wat zich zal binnendringen in haar weefsel (endometrium) maar daar niet te ver in mag doorgroeien. Een te sterke invasie van trofoblast in de baarmoeder zou namelijk interne bloedingen kunnen veroorzaken. Het embryo heeft ook zijn eigen belangen: zich voldoende innestelen om zo toegang tot zuurstof en voeding uit het moederlijke bloed te verkrijgen zonder afgestoten te worden. Dit alles resulteert in een zeer precaire immunologische balans.

Op systemisch niveau zullen in de moeder onder invloed van zwangerschapshormonen Th2- en regulatoire typen immuunresponsen overheersen, zoals al voor de ovulatie in gang is gezet. Hierdoor zijn zwangere vrouwen vatbaarder voor infecties en dus een risicogroep. Ook op lokaal niveau verandert het immunologisch milieu; in de decidua zijn veel immature, tolerogene dendritische cellen te vinden en regulatoire T-cellen. Ook is gedurende de eerste twee trimesters van de zwangerschap een bijzonder celtype te vinden in de baarmoederwand: uteriene natural killer cellen (uNK). In tegenstelling tot reguliere NK cellen blijken deze uNK geen cytotoxische effecten te hebben maar juist een succesvolle innesteling te bevorderen. De uNK cellen reguleren de invasie van trofoblast en de ontwikkeling van spiraalarteriën vanuit de moeder. Ook produceren deze cellen cytokinen, chemokinen en groeifactoren. Een overschot of tekort van dit celtype is geassocieerd met miskramen en foetale afwijkingen. De trofoblast draagt zelf ook bij aan de tolerantie door het moederlijke immuunsysteem door CD200 tot expressie te brengen. Dit molecuul wordt ook wel ‘the tolerance signal’ genoemd; het induceert tolerantie.

Wanneer bovengenoemde immuunregulatie mechanismen niet goed tot stand komen en Th1-responsen niet voldoende onderdrukt worden, kan een miskraam ontstaan. Verhoogde Th1-type cytokinen, te weinig CD200 en afwijkingen in uNK cellen zijn geassocieerd met miskramen. Een frappant bijeffect van de immuunregulatie tijdens zwangerschap is gebleken bij vrouwen met auto-immuunziekten; sommige vrouwelijke patiënten ervaren een remissie van hun auto-immuniteit tijdens de zwangerschap. Door de systemische onderdrukking van het adaptieve immuunsysteem zal de zwangere vrouw relatief afhankelijk zijn van het niet-specifieke, aangeboren immuunsysteem. Dezelfde fenomenen zagen we eerder in dit hoofdstuk al bij pasgeborenen: de systemische onderdrukking van Th1-responsen door Th2- en regulatoire cellen en cytokinen. Dit is geen toeval; het tolerogene immuunprofiel van pasgeborenen is deels een resultante van de immunologische aanpassingen aan de zwangerschap.