## 20.2 Diabetes mellitus

Glucose is de belangrijkste energiebron voor de cellen in het lichaam. Via voedsel worden koolhydraten in het lichaam aangeboden. Complexe koolhydraten worden in het maagdarmkanaal (tractus digestivus) tot eenvoudiger suikers afgebroken en vervolgens in de bloedbaan opgenomen. Om glucose in cellen van de verschillende weefsels en organen in het lichaam op te nemen is insuline nodig. Insuline is een hormoon dat in de bèta-cellen van de eilandjes van Langerhans in de pancreas (alvleesklier) wordt geproduceerd. Wanneer de bloedglucoseconcentratie in het bloed stijgt, zal insuline door de bètacellen aan de bloedbaan worden afgegeven (figuur 20.2). Er vindt vervolgens opname van glucose in de cellen plaats. Indien er meer glucose in het bloed circuleert dan nodig is voor de energievoorziening van de cellen, zal de overmaat aan glucose in de lever worden opgenomen en omgezet tot glycogeen dat in de lever wordt gestapeld. Het handhaven van een hoge bloedglucoseconcentratie is onwenselijk, omdat hierdoor onder andere schade aan vaatwanden kan ontstaan. Door het opslaan van de overmaat van bloedglucose in de vorm van glycogeen, wordt de bloedglucoseconcentratie weer genormaliseerd (5 mmol/L). Indien de aanvoer van glucose onvoldoende is (bijvoorbeeld door vasten), zal de bloedglucoseconcentratie dalen. Om toch voldoende glucose aan de cellen aan te bieden, wordt in de alfacellen van de pancreas glucagon geproduceerd. Glucagon is nodig om in de lever het gestapelde glycogeen weer om te zetten in glucose dat weer in de bloedbaan kan komen en op deze wijze beschikbaar is voor de verschillende cellen in het lichaam. Door de omzetting van glycogeen in glucose en de afgifte daarvan aan de bloedbaan herstelt de bloedglucosespiegel weer (figuur 20.2).

Op de membraan van de bètacel van de pancreas bevindt zich een glucosereceptor: GLUT2. Glucose uit bloed kan zich aan deze receptor binden en de cel binnengaan (figuur 20.3). Onder invloed van het enzym glucokinase wordt glucose omgezet in vervolgens glucose-6-fosfaat en pyruvaat dat in de mitochondriën als substraat dient om energie (ATP) van te maken. In de celmembraan van de bèta-cel is ook een kaliumkanaal aanwezig. Door dit kanaal verlaat kalium de cel als er onvoldoende ATP aanwezig is. Indien er wel ATP geproduceerd wordt, zal het kanaal zich sluiten, kalium verlaat de cel niet meer. Er treedt een depolarisatie van de celmembraan op, waardoor calciumkanalen open gaan staan en calcium de cel instroomt. In de bèta-cellen wordt insuline geproduceerd en opgeslagen in granules die zich in het cytoplasma van de bèta-cel bevinden. Onder invloed van instroom van calcium in de bèta-cel zullen de granules (met insuline) zich naar de celmembraan begeven en de insuline uitstorten in de bloedbaan.

Insuline bindt zich aan receptoren (insuline-receptor) die op alle cellen zitten die glucose voor hun energievoorziening nodig hebben (figuur 20.3). Tengevolge van de binding van insuline aan de receptor zullen verschillende fosforyleringsprocessen op gang komen, die substraten in de cel activeren (o.a. PI3 kinase). In veel cellen zijn glucosereceptoren aanwezig. In de spiercel is dit GLUT4. Onder invloed van PI3 kinase begeeft GLUT4 zich naar de celmembraan, waardoor glucose de cel in kan stromen.

Het evenwicht tussen enerzijds aanvoer van glucose via de voeding en anderzijds de productie van insuline om in het lichaam op een goede wijze glucose te verwerken is kwetsbaar. Verstoring kan optreden door een veel te hoge aanvoer van glucose of een onvoldoende productie of beschikbaarheid van insuline. Als de aanvoer van glucose te hoog is voor de behoefte van de cellen in het lichaam, zal de overmaat (zoals hierboven beschreven) opgeslagen worden in de vorm van glycogeen. Ook hier is echter een grens aan. Wanneer een excessieve inname van glucose plaats vindt en de glycogeenstapeling een maximum heeft bereikt, zal glucose uiteindelijk worden omgezet in vet dat wordt gestapeld in de vetdepots van het lichaam.

Diabetes mellitus is het ziektebeeld dat ontstaat wanneer het evenwicht tussen glucoseaanbod en insulineproductie/beschikbaarheid verstoord is. Het ziektebeeld ontleent de naam aan het oud Griekse woord Διαβητης (doorloop) en het Latijnse woord mellitus (van honing gemaakt; honingzoet): honingzoete doorloop. Deze naam werd aan het zieketebeeld gegeven omdat patiënten met dit ziektebeeld urine produceren die een overmaat aan suiker bevat en daarom zoet ruikt.

De productie van insuline kan verminderen als gevolg van een genetische predispositie die wordt getriggerd door ontstekingsfactoren. Het gevolg hiervan is dat de bètacellen geleidelijk aan afsterven. Wanneer minder dan 20% van de oorspronkelijke capaciteit van de bètacellen overblijft, treedt er een situatie op waarbij er onvoldoende insuline wordt geproduceerd om een normale inname van glucose goed in het lichaam te verwerken. Het ziektebeeld dat hierdoor ontstaat is diabetes mellitus type I.

De beschikbaarheid van insuline wordt ook gereduceerd als de bètacel niet optimaal kan functioneren door verstorende stoffen. Vetweefsel heeft endocriene eigenschappen: het produceert hormonen, vetzuren en cytokines (ontstekingsfactoren). Wanneer er veel vetweefsel aanwezig is, zoals dat het geval is bij mensen met overgewicht en obesitas, zullen er veel vetzuren en cytokines in de circulatie komen. Vetzuren kunnen de functie van mitochondriën in de bètacellen verstoren, waardoor de productie van ATP om de kaliumkanalen te sluiten en vervolgens de uitstoot van insuline te faciliteren onvoldoende wordt. Er zal dus te weinig insuline beschikbaar zijn om alle cellen van het lichaam van voldoende insuline te voorzien. Als gevolge van de overmaat aan cytokines die geproduceerd worden zal de genexpressie in de bètacellen verstoord worden, waardoor de bètacel onvoldoende insuline gaat produceren. De verstoorde bètacelfunctie door vetzuren en cytokines ligt met name ten grondslag aan het ziektebeeld diabetes mellitus type II.

Diabetes mellitus type I wordt ook wel het juveniele type genoemd. Deze vorm openbaart zich op de kinderleeftijd. De oorzaak van de klachten wordt veroorzaakt door het afsterven van het merendeel van bètacellen in de eilandjes van Langerhans in de pancreas. De mogelijkheid om insuline te produceren daalt onder een kritische grens, zoals hierboven beschreven. Indien de patiënt niet behandeld wordt, zal deze overlijden omdat de cellen van de verschillende weefsels en organen van onvoldoende energie worden voorzien. De enige behandeling van dit beeld bestaat uit toedienen van insuline, eventueel door aanpassing van het dieet.

Diabetes mellitus type II treedt over het algemeen pas op volwassen leeftijd op, meestal pas op een leeftijd boven 50 jaar. Echter, met de toenemende prevalentie van overgewicht en obesitas, openbaart dit type zich tegenwoordig ook op jongere leeftijd (en soms zelfs ook op de kinderleeftijd). Het aantal patiënten met dit type neemt mondiaal toe. Deze toename is niet alleen te zien in Europa en Noord-Amerika, maar in alle delen van de wereld waar de voedingstoestand van de mensen verbetert. De Wereldgezondheidsorganisatie schat dat het aantal mensen met diabetes type II in de komende 20-30 jaar zal verdubbelen. Omdat dit type berust op een gestoorde functie van de bètacel, zoals hierboven beschreven, is het vaak mogelijk door aanpassing in het voedingspatroon en eventueel een geringe hoeveelheid insuline de bloedglucoseconcentratie op peil te houden.