## 19.3 Tumor suppressor genen stoppen de celdeling bij DNA schade

Schade aan het DNA is een belangrijke oorzaak van cellulaire veroudering. Deze schade ontstaat continu gedurende het leven. DNA kan beschadigd raken door bepaalde stoffen, straling of een fout bij de replicatie. Het DNA in onze cellen codeert onder andere voor alle eiwitten die de cel produceert. Zo kunnen beschadigingen in het DNA leiden tot veranderingen in deze eiwitten. Daardoor kan het gebeuren dat een eiwit zijn functie niet goed meer kan uitvoeren, of zodanig verandert dat het eiwit een nieuwe, schadelijke functie erbij krijgt. Zo kunnen processen in de cel ontregeld raken, wat op zijn beurt weer kan bijdragen aan verder cellulair verval.

Tumor suppressor eiwitten controleren het erfelijk materiaal en schakelen DNA reparatie mechanismen in waar nodig. Wanneer de schade te groot is om te repareren, zorgen de tumor suppressors er voor dat de cel in apoptose gaat; geprogrammeerde celdood treedt op. Hierbij wordt de cel ordelijk afgebroken en netjes opgeruimd. Wanneer cellen niet via deze weg sterven spreken we van necrose, waarbij ontsteking en littekenvorming optreedt. Apoptose is een veelvoorkomend en belangrijk proces in de gezonde mens. Al in de embryonale ontwikkeling is apoptose essentieel voor het ontstaan van onze lichaamsvorm. Gedurende het leven blijven cellen vervangen worden door het in apoptose gaan van oude cellen, die worden aangevuld met nieuwe cellen. Hoe snel dit gaat verschilt sterk per weefseltype. Epitheelcellen, zoals van de opperhuid, worden voortdurend vervangen. Dit is zichtbaar aan het stof dat zich in onze huizen ophoopt; het grootste deel hiervan bestaat uit epitheelcellen die in apoptose zijn gegaan. Van hartspiercellen wordt echter maar zo’n 1% per jaar vervangen. De vervanging van cellen gaat steeds trager naarmate de mens veroudert.

Waarom worden tumor suppressor eiwitten zo genoemd? Of de tumor suppressors nu apoptose induceren of DNA reparatie in gang zetten, in beide gevallen voorkomt dit mechanisme dat cellen met DNA schade zich blijven delen. Wanneer tumor suppressors niet meer werken, bijvoorbeeld doordat de genen coderend voor deze eiwitten muteren, kunnen cellen zich blijven delen ondanks DNA mutaties. Zo ontstaan tumoren. Belangrijke tumor suppressor eiwitten, zoals p53 en retinoblastoma-eiwit, zijn dan ook vaak door een mutatie uitgeschakeld in tumorcellen.

Wanneer telomeren te kort worden, liggen deze niet meer in een lus zoals in figuur 19.2. Nu heeft het uiteinde van het chromosoom de vorm van afgebroken DNA. De tumor suppressor eiwitten behandelen dit ook als een breuk van het DNA: het losse DNA uiteinde wordt gedetecteerd als schade en de tumor suppressor eiwitten zullen de celcyclus stopzetten en eventueel apoptose in gang zetten. Dit mechanisme zorgt ervoor dat cellen na een bepaald aantal delingen stoppen met groeien of afsterven. Wanneer dit niet gebeurt, blijven cellen met ‘losse’ DNA uiteinden zich delen. Deze uiteinden binden echter snel met elkaar, waardoor verschillende chromosomen op allerlei manieren aan elkaar vast komen te zitten. Een dergelijke recombinatie van chromosomen is typerend voor kankercellen. Dit illustreert de relatie tussen veroudering en kanker. Door cellen in apoptose te laten gaan wanneer de telomeerlus niet meer beschikbaar is of het DNA beschadigd is, wordt kanker voorkomen. Tegelijk is dit de reden waarom onze cellen, weefsels en organen verouderen. De tumor suppressor eiwitten beschermen ons tegen kanker, veroudering is de prijs die we hiervoor betalen. Dit wordt geïllustreerd in figuur 19.3. Uit onderzoek met muizen is dan ook gebleken dat overexpressie van tumor suppressor genen resulteert in versnelde celveroudering.