## 13.4 De invloed van infecties op de ontwikkeling van het

## immuunsysteem

In 1989 publiceerde David Strachan een klein artikeltje over een opvallend resultaat dat hij vond in een onderzoek naar hooikoorts bij Britse kinderen. Hij zag dat kinderen die uit een groter gezin kwamen, met name wanneer ze meer oudere broers en zussen hadden, minder hooikoorts hadden. In dit artikel schrijft Strachan dat deze observatie verklaard zou kunnen worden wanneer infecties op jonge leeftijd (waaraan een kind meer wordt blootgesteld wanneer er oudere broers en zussen in huis zijn) kunnen beschermen tegen allergische ziekten zoals hooikoorts. Dit idee wordt sindsdien de hygiënehypothese genoemd. Doordat contact met pathogenen het immuunsysteem ‘traint’, wordt voorkomen dat ongewenste reacties ontstaan tegen antigenen die juist getolereerd moeten worden, zoals lichaamseigen antigenen bij auto-immuunziekten en onschuldige omgevingsantigenen bij allergieën.

Tijdens de tweede helft van de 20e eeuw heeft een opvallende verschuiving plaatsgevonden in geïndustrialiseerde landen. Infectieziekten zijn sterk afgenomen door verbeterde hygiëne, behandeling en vaccinaties. Het tegenovergestelde zien we bij allergieën en bij auto-immuunziekten zoals diabetes type 1, de ziekte van Crohn en multiple sclerose: deze fenomenen zijn sterk toegenomen tegelijk met de afname van de prevalentie van infectieziekten. Niet alleen in de tijd is dit patroon zichtbaar, ook in landen waar infectiedruk nog hoog is (ontwikkelingslanden) zien we opvallend weinig allergieën en auto-immuunziekten. Omdat de afname van infecties en opkomst van allergieën in geïndustrialiseerde landen zo snel is gegaan, ligt een oorzaak in omgevingsfactoren voor de hand. Migrantenstudies hebben aangetoond dat in groepen mensen die verhuizen van een land met hoge infectiedruk naar een land waar infectieziekten weinig voorkomen, de prevalentie van allergieën en auto-immuunziekten snel toeneemt. Ook blijken kinderen die op een boerderij wonen of naar de crèche gaan minder last te hebben van allergie en autoimmuniteit. Ten slotte is dit omgekeerde verband ook aangetoond in diermodellen. In de jaren ‘90 van de 20e eeuw raakte men hierdoor overtuigd van de waarde van de hygiënehypothese. Het zoeken was alleen naar het mechanisme: hoe kan het dat infecties lijken te beschermen tegen allergieën en auto-immuniteit?

Destijds werden de T-helper cellen globaal ingedeeld in twee categorieën: Th1- en Th2-cellen. Zoals eerder kort genoemd in dit hoofdstuk remmen Th1- en Th2-cellen elkaar. Bij elk type T-helper cel hoort ook een repertoire aan cytokinen. De activatie van het type T-helper cel en de productie van de bijbehorende cytokinen hebben een bepaald type immuunrespons tot gevolg. Zo worden door Th1-cellen macrofagen gestimuleerd en ontstekingscytokinen aangemaakt. Th2-cellen stimuleren B-cellen tot de productie van antilichamen. Welke van beide responsen de overhand krijgt in een infectie hangt af van het pathogeen en het individu. We schreven eerder al dat het immuunsysteem van een kind bij de geboorte vooral neigt naar het aanmaken van Th2-type responsen en na verloop van de eerste twee levensjaren uitrijpt, waarna Th1 eerder de overhand krijgt. Infectiedruk is van invloed op deze verschuiving. De hygiënehypothese zegt dat door verminderde infectiedruk het immuunsysteem in de vroege kindertijd niet volledig ontwikkelt. Hierdoor ontwikkelt het kind onvoldoende Th1-type responsen en houdt het Th2-type de overhand. Verminderde infectiedruk kan het gevolg zijn van een ‘te schone’ omgeving, kleine gezinnen en weinig contact met dieren, waardoor het kind met weinig pathogenen in aanraking komt.

Met deze verklaring bleven echter nog twee grote paradoxen in stand. Ten eerste worden auto-immuunziekten gekenmerkt door juist een respons van het Th1-type. Dit past niet in het model waarbij de ontwikkeling van het immuunsysteem achterblijft in een Th2 ‘bias’ als verklaring voor het ontstaan van allergieën en auto-immuniteit. Ten tweede blijken parasitaire worminfecties sterk te beschermen tegen deze immuunstoornissen. Maar deze wormen, zoals Schistosoma en Ascaris ontlokken juist zelf een sterke Th2-respons. Infectie met deze wormen (helminten genaamd) komt zeer veel voor over de gehele wereld en met name bij schoolkinderen in ontwikkelingslanden. Ondanks het sterke Th2-cytokineprofiel dat geïnfecteerde kinderen laten zien, komen allergieën en auto-immuunziekten amper voor in deze groep.

Deze tegenstrijdige fenomenen werden echter samengebracht in een nieuwe immunologische theorie voor de hygiënehypothese, geïllustreerd in figuur 13.5. Zoals eerder in dit hoofdstuk beschreven, hebben kinderen bij de geboorte niet alleen veel Th2-type responsen maar ook veel immuunregulatie, in de vorm van regulatoire T-cellen, tolerogene dendritische cellen en IL-10 productie. Immuunregulatie dempt immuunresponsen van zowel het Th1- als Th2-type. In iedere infectie komt ook dit type afweerrespons op gang, om ervoor te zorgen dat de ontsteking als reactie op het pathogeen niet uit de hand loopt. De gastheer kan immers bezwijken aan zijn eigen immuunrespons, bijvoorbeeld door hevige koorts of sepsis. Immuunregulatie houdt de controle over het afweersysteem, zowel door ontsteking te reguleren als door te zorgen dat onschadelijke antigenen getolereerd worden. Wanneer dit deel van het immuunsysteem in het vroege leven niet voldoende wordt ingeschakeld en getraind, door in aanraking te komen met veel allergenen en pathogenen, zou het kunnen dat de regulatie in het verdere leven tekort schiet. Zo zou de negatieve relatie tussen infectiedruk en lage hygiëne aan de ene kant en zowel allergieën (Th2) als auto-immuunziekten (Th1) aan de andere kant verklaard kunnen worden. Ook de observaties rondom helmintinfecties passen in dit idee; kinderen met helmintinfecties blijken meer IL-10 en regulatoire T-cellen in hun bloed te hebben dan niet-geïnfecteerde kinderen.

Het boek over de hygiënehypothese is echter nog lang niet gesloten. Naarmate meer onderzoek gedaan wordt naar deze theorie blijkt het effect van infectie op immuunstoornissen sterk af te hangen van het soort infectie en de intensiteit er van. Ook worden voor lang niet ieder type allergie of auto-immuunziekte dezelfde effecten gevonden. Intussen proberen onderzoekers met de inzichten die de afgelopen decennia zijn opgedaan nieuwe behandelingen te vinden tegen auto-immuniteit en allergie. In een experimenteel onderzoek zijn een paar patiënten met zeer ernstige vormen van de ziekte van Crohn behandeld door eitjes te slikken van de varkensworm Trichuris suis. De patiënten bleken hier baat bij te hebben; de symptomen verminderden. Ook is de commensale bacterie Lactobacillus ingezet tegen allergieën. Waar wetenschappers nog hard naar zoeken is welke moleculen op helminten nu zorgen voor de activatie van immuunregulatoire mechanismen. Het isoleren en toedienen van een molecuul als behandeling verdient de voorkeur boven het herintroduceren van infectieziekten. Infectieziekten brengen immers ook nadelen met zich mee.