## 13.1 De ontwikkeling van het aangeboren en adaptieve

## immuunsysteem

13.1.1 Voor de geboorte

De aanmaak van bloedcellen (hematopoiese) draait al op volle toeren voor de geboorte. Vroeg in de ontwikkeling worden deze cellen door de dooierzak geproduceerd (zie ook hoofdstuk 6). In het tweede trimester nemen de lever en milt van de foetus dit over en aan het einde van de zwangerschap vindt dit proces al volledig plaats in het beenmerg, net als bij volwassenen (figuur 13.1). Hoewel bij de geboorte alle typen bloedcellen aanwezig zijn, functioneert het immuunsysteem nog zeker niet op het niveau van volwassenen.

Het adaptieve immuunsysteem, ofwel de specifieke afweer, is voor zijn functioneren afhankelijk van contact met pathogenen (ziekteverwekkers), waarna B- en T-lymfocyten specifiek voor (moleculen op) dit pathogeen prolifereren. Aangezien het vruchtwater een overwegend steriele omgeving is, komt de foetus niet in contact met pathogenen en is de specifieke afweer nog volledig ‘naïef’ voor de geboorte.

Het aangeboren, niet-specifieke immuunsysteem kan echter functioneren zonder eerder contact met pathogenen. Niet-specifieke afweer herkent moleculen die veel pathogenen met elkaar gemeen hebben. Tegen deze bij bijvoorbeeld bacteriën veelvoorkomende oppervlaktemoleculen is in de evolutie van de mens een aangeboren repertoire aan afweermechanismen ontstaan. Een onderdeel van dit aangeboren immuunsysteem zijn antimicrobiële proteïnen en peptiden (APP). Deze relatief kleine moleculen spelen een belangrijke rol bij de bescherming van de foetus in utero. APP zijn te vinden in het vruchtwater en op de huid van de foetus. De werking van deze APP berust op een verschil in de celmembranen van multicellulaire organismen (zoals de mens) en eencelligen zoals bacteriën. De buitenkant van een bacterieel celmembraan is sterk negatief geladen, in tegenstelling tot die van mensen, dieren en planten. De antimicrobiële peptiden zijn sterk positief geladen, waardoor ze bacteriële celmembranen verstoren. Deze vorm van afweer is zeker niet uniek voor de mens; ook insecten en planten gebruiken APP en er zijn meer dan 500 APP geïdentificeerd. Drie belangrijke humane APP zijn α-defensines, β-defensines en cathelicidines. Bij de geboorte is de huid van het kind bedekt met een wittige, vettige laag: de vernix caseosa. Deze laag beschermt de huid tegen uitdroging en beschadiging, versnelt wondheling en bevat APP.

13.1.2 Na de geboorte – kolonisatie

De geboorte is om vele redenen een radicale, ingrijpende overgang; ook voor het immuunsysteem. Het kind komt vanuit een steriele omgeving terecht in een wereld die wemelt van de microorganismen en andere vreemde antigenen. Kolonisatie van het lichaam door vele soorten bacteriën vindt direct plaats, al tijdens de geboorte. Terwijl het immuunsysteem van het kind onschadelijke kolonisatie door bacteriën moet tolereren, moet het tegelijkertijd bescherming bieden tegen infecties.

Veel verschillende soorten bacteriën koloniseren verschillende delen van het lichaam. De huid, het maagdarmkanaal, de mond en neusholte en het urogenitaal kanaal van de pasgeborene staan bloot aan kolonisatie vanuit de omgeving en vanuit voeding. Vooral het lichaam van de moeder is een belangrijke bron van bacteriën die het kind koloniseren. Tijdens de geboorte zijn bacteriën uit de vagina en de darmen van de moeder als eerste in staat plaats op het kind te veroveren. Hierbij maakt het een groot verschil of een kind vaginaal of via een keizersnede geboren wordt. Kinderen die via een keizersnede op de wereld komen, vertonen een heel ander kolonisatiepatroon dan kinderen die via een vaginale bevalling zijn geboren. Ook bij het geven van borstvoeding vindt overdracht plaats van bacteriën van de moeder naar het kind.

Hoewel deze kolonisatie essentieel is voor de gezondheid van het kind, lokt dit vaak wel een immuunrespons uit. Door de plotselinge blootstelling aan bacteriën krijgt ongeveer de helft van alle pasgeborenen huiduitslag: erythema neonatorum. Deze uitslag is een ontstekingsreactie op bacteriën die de huid via de haarzakjes binnendringen. Ook kan de aanwezigheid van bacteriële antigenen in het bloed een acutefase respons uitlokken. In een acutefase respons worden ontstekingscytokinen in de lever aangemaakt, waardoor de lichaamstemperatuur stijgt. In de darmen wordt een tolerantiemechanisme in werking gezet, zodat het immuunsysteem zich niet verzet tegen ‘goede’ (commensale) bacteriën. Het niet goed werken van dit tolerantiemechanisme kan bijdragen aan ontsteking van de darmen van de pasgeborene: necrotiserende enterocolitis. Necrotiserende enterocolitis is een ernstige aandoening waarbij hevige ontstekingsreacties in de darmen het weefsel aantasten, waardoor de darm afsterft. Deze aandoening komt het meest voor bij te vroeg geboren kinderen. Er wordt gedacht dat dit zou kunnen komen doordat het immuunsysteem van deze vroeggeboren kinderen nog niet in staat is de commensale bacteriën te tolereren, waardoor het darmweefsel gaat ontsteken als deze in contact komt met bacteriën.

13.1.3 De eerste twee levensjaren – tolerogene immuunstatus

In de eerste één à twee jaar van het leven rijpt ook het adaptieve, ofwel specifieke immuunsysteem uit. Zoals gezegd is bij de geboorte alleen nog het aangeboren, niet-specifieke afweersysteem werkzaam. De cellen van het adaptieve immuunsysteem, zoals dendritische cellen, T-cellen en B-cellen, zijn al wel aangemaakt. Deze cellen zijn echter nog immatuur: ze functioneren nog niet volledig. De immature cellen maken nog niet veel cytokinen aan. Bij antigeenpresentatie door immature dendritische cellen ontstaan tolerogene T-cellen. Regulatoire T-cellen (Treg) en T-helper 2-cellen (Th2) hebben de overhand in het immuunsysteem in de eerste één à twee levensjaren. Deze beide typen T-cellen onderdrukken de productie en activiteit van T-helper 1-cellen (Th1) (zie figuur 13.2). Deze tolerogene immuunstatus is met name belangrijk vóór de geboorte, zodat het lichaam van moeder en kind elkaar niet afstoten. Pasgeborenen hebben dan ook weinig Th1-type cytokines zoals TNF-α en IFN-γ, maar juist veel IL-10, een regulatoire cytokine die immuunresponsen ‘dempt’. Na de geboorte moet echter ook de Th1-respons functioneel uitrijpen om adequaat te kunnen reageren op infecties. Deze verschuiving van Th2 en Treg naar Th1-type immuunresponsen vindt plaats in de eerste twee levensjaren.

Het immuunsysteem van de pasgeborene vertoont dus nog hiaten. De productie van antilichamen en geheugen T-cellen ontbreekt grotendeels. Een deel van dit gebrek wordt gecompenseerd door borstvoeding. In moedermelk bevinden zich antilichamen, geheugen T-cellen, cytokinen en antimicrobiële stoffen. Ook draagt borstvoeding bij aan een gezonde darmkolonisatie door middel van groeifactoren voor commensale bacteriën. Door de tolerogene immuunstatus van baby’s leert het afweersysteem ook andere stoffen uit de omgeving te tolereren, zoals stoffen uit voedsel of van (huis)dieren. Hierdoor worden allergieën voorkomen.