## 19.7 Epigenetische veranderingen

Veroudering blijkt ondermeer het gevolg te zijn van een interactie tussen enerzijds genetische (telomeren, tumor suppressor genen) en anderzijds omgevingsfactoren (oxidatieve stress, dieet). Naast het DNA dragen chromosomen echter extra informatie, welke epigenetisch wordt genoemd. Deze term werd voor het eerst gebruikt door Dr. Conrad Wellington in 1940. Hoewel hij op dit moment nog geen idee had van de structuur van het DNA, beschreef hij de epigenetica, wat letterlijk ‘op’ of ‘boven’ de genetica betekent, als ‘the interactions of genes with their environment which bring the phenotype into being’, oftewel de interactie tussen genen en de omgeving. Echter, sinds de beschrijving van de structuur van het DNA door Watson en Crick in 1953 en vele decennia van onderzoek is in 2009 een definitie opgesteld van dit fenomeen. Epigenetica wordt momenteel gedefinieerd als een fenotype veroorzaakt door veranderingen in een chromosoom zonder veranderingen in de DNA sequentie. Deze veranderingen kunnen plaatsvinden in de eiwitten die zich om het DNA heen bevinden, of op het DNA zelf.

De totale lengte van ons DNA is uitgerold 2 meter. Om deze lange sliert DNA in een celkern van gemiddeld 30 nanometer te passen wordt het DNA opgevouwen in chromatine. Toch is chromatine niet simpelweg een verzameling van ‘opvouweiwitten’ om te voorkomen dat de DNA-streng in de knoop komt. Het chromatine bestaat uit eiwitten die we histonen noemen. Deze histonen kunnen gemodificeerd worden door middel van acetylatie, methylatie of fosforylatie van de N-terminale staart van deze eiwitten. Deze modificaties hebben als gevolg dat het DNA strakker of losser ingepakt wordt. Het ‘strakke’ chromatine wordt heterochromatine genoemd en het ‘losse’ chromatine euchromatine. DNA ingepakt in heterochromatine is over het algemeen inactief, terwijl DNA ingepakt in euchromatine juist actief is. Los chromatine geeft transcriptiefactoren makkelijker toegang tot de promotorregionen van genen dan strak chromatine. Kortom, chromatine, en dus de modificaties op histonen, beïnvloeden genexpressie. Omdat genen vaak dicht bij elkaar liggen is ook een specifiekere regulatie van genexpressie noodzakelijk. Dit wordt gedaan door middel van methylering van het DNA zelf, namelijk methylatie van de cytosine nucleotiden. Methylatie van cytosines in de promotor van een gen zorgt ervoor dat het gen ‘uit’ staat.

Deze epigenetische veranderingen kunnen gewoon meegenomen worden bij de celdeling. Dit betekent dat dochtercellen dezelfde epigenetische architectuur hebben als de moedercel. Net zoals het bij DNA replicatie wel eens misgaat, gaat het kopiëren van epigenetische markeringen ook niet altijd goed. De error rate van DNA replicatie is 1 op de 10 miljoen baseparen, maar het kopiëren van de methylatie van cytosine gaat vaker fout, namelijk 1 op de 10.000. Dit houdt in dat een cytosine die gemethyleerd was in de moedercel, niet meer gemethyleerd is in de dochtercel, of andersom. Ook histonmodificaties veranderen zo over de tijd. Opstapeling van dergelijke kleine veranderingen, ‘epimutaties’, kan tot een veranderd genexpressiepatroon leiden.

In het licht van veroudering speelt epigenetica een belangrijke rol. Doordat weefsels ouder worden stapelen epimutaties zich op, waardoor de cellen steeds instabieler worden. Dit is één van de redenen waarom het ouder worden een risicofactor is voor het krijgen van ziekten zoals kanker. Ook verklaart dit proces gedeeltelijk waarom eeneiige tweelingen gedurende het leven soms minder op elkaar gaan lijken of dat de één wel een ziekte krijgt en de ander niet. Dit werd onderzocht door dr. Fraga in 2005. Zij vergeleek de methylatie en histonmodificatiepatronen van oude en jonge eeneiige tweelingen. Het bleek dat jonge tweelingen epigenetisch meer gemeen hadden dan oude tweelingen. Een bevinding was bovendien dat oudere tweelingen die als kind uit elkaar waren gehaald epigenetisch meer van elkaar verschilden dan tweelingen die samen opgegroeid waren. Dit suggereert een interactie tussen de omgeving en epigenetica.

Epigenetica kan ook gebruikt worden om veroudering zelf te meten. Echter, niet iedere epigenetische markering is hiervoor informatief. Het genoom van een humane cel bevat doorgaans tientallen miljoenen DNA methylaties. Recent werd aangetoond dat wanneer naar de methylatiestatus (wel of niet gemethyleerd) van 353 specifieke locaties in het genoom gekeken wordt, de biologische leeftijd hiermee zeer nauwkeurig geschat kan worden. Dit principe heeft als bijnaam de ‘epigenetische klok’ gekregen, en kan gebruikt worden bij onderzoek naar veroudering in verschillende weefseltypes. Zo is bijvoorbeeld gevonden dat veel maligne tumoren een versnelde biologische veroudering vertonen. Sommige borstkankertumoren lijken echter juist een ‘verjonging’ te hebben doorgemaakt, wat suggereert dat in deze cellen de alarmsignalen van veroudering en kanker hebben weten te omzeilen.