## 18.3 Predictieve, adaptieve respons (PAR)

Het PAR-concept veronderstelt dat de relatie tussen de voorspelde situatie tijdens de ontwikkeling en de actuele situatie op volwassen leeftijd niet lineair is (figuur 18.2). Tijdens de embryonale en foetale ontwikkeling voorspelt het embryo/de foetus de toekomstige situatie op basis van informatie verkregen via de moeder en stelt hierbij zijn/haar te verwachten volwassen fysiologie in door het kiezen van een traject van ontwikkeling. Omdat foetale groei beperkt wordt door de moederlijke factoren, weerspiegelt de foetale groei minder de genetische potentie van de foetus. Echter, de fysiologische eigenschappen die verbonden zijn met een beoogde maximale fitheid zijn gelukkig niet eng begrensd, maar aan een bepaalde spreiding onderhevig. Daarom is er een spreiding in omgevingsomstandigheden tijdens het volwassen leven waarbij de mens optimaal fit is. Hieraan is uiteraard een bovengrens verbonden (zie grijze strook in figuur 18.1).

Een toereikende PAR wordt beschouwd als een PAR die de fysiologie van een orgaan zo heeft geregeld dat maximale fitheid tijdens het volwassen leven bereikt kan worden. Een ontoereikende PAR leidt ertoe dat de fysiologische aanpassingen zodanig zijn geweest dat deze tot een verminderde fitheid leiden. Dit betekent voor de mens een verhoogd risico op ziekte.

De PARs behelzen dus een blijvende fysiologische verandering in het organisme. Deze veranderingen worden veroorzaakt door epigenetische veranderingen. Maternale voeding, leefstijl, gedrag kunnen alle een epigenetische modificatie van het genoom veroorzaken: hypo- of hypermethylering van het DNA, acetylering van de histonen. Het gevolg is, afhankelijk van het gemodificeerde gen, een verandering in expressie van genen en derhalve in de productie van aminozuren, die de basis vormen voor eiwitten als enzymen en enkele hormonen. De fysiologische eigenschappen worden hiermee dus gewijzigd ten opzichte van de oorspronkelijke (op basis van de parentale genetisch geprogrammeerde eigenschappen).

Het PAR model gaat ervan uit dat het ontwikkelende embryo/foetus of de pasgeborene voortdurend aftast hoe zijn omgeving (informatie van moeder via placenta, navelstreng of borstvoeding) eruit ziet tijdens de plastische fase. Omdat de voedingstoestand waarschijnlijk de meest belangrijke is om te overleven, ligt het voor de hand dat de systemen die het meest gevoelig zijn om opnieuw geprogrammeerd te worden de volgende zijn: metabolisme, groei, reproductie en stresstolerantie.

Zoals beschreven gaat het PAR-concept uit van een voorspelling van de situatie op latere leeftijd. Er kunnen zich situaties voordoen waarin de voorspelling niet juist blijkt te zijn geweest. Indien een embryo/foetus onvoldoende voeding heeft ontvangen en zich derhalve heeft voorbereid op een buitenbaarmoederlijk leven met een beperkte hoeveelheid voeding, is de fysiologie van het pasgeboren kind niet geprogrammeerd om met een normaal voedselaanbod om te gaan. Er bestaat dus eigenlijk een ‘mismatch’ tussen de verwachte en werkelijke situatie (figuur 18.1). Dit kan resulteren in een verhoogde kans op bijvoorbeeld snelle toename in lichaamsgewicht of zelfs overgewicht bij kinderen met een laag geboortegewicht.

De gevolgen van een tijdelijke ongunstige omstandigheid in de vroege ontwikkeling kunnen hun weerslag hebben op volgende generaties. De blijvende (her)programmering van fysiologische en metabole functies (bijvoorbeeld door DNA-methyleringsveranderingen) kunnen worden doorgegeven aan volgende generaties. Het verhoogde risico op hart- en vaatziekten, insuline-intoleratie en een gestoorde hypothalame-hypofysaire-bijnier-as (HPA-as) kunnen hierdoor ook in volgende generaties optreden. Ook in het kader van reproductie zien wij blijvende veranderingen in volgende generaties: de kinderen van vrouwen, waarvan de moeder tijdens hun embryonale ontwikkeling honger heeft geleden tijdens de Hongerwinter, hebben gemiddeld een lager geboortegewicht dan de kinderen van grootmoeders die geen honger hadden geleden. Ook in experimenteel onderzoek met ratten is aangetoond dat tijdelijke ongunstige omstandigheden hun weerslag kunnen hebben in meerdere volgende generaties (figuur 18.3).

Er zijn mogelijk ook andere factoren die tijdens de vroege ontwikkeling invloed kunnen hebben op de programmering van fysiologische en metabole processen. Blootstelling aan hormoonverstorende stoffen (bijvoorbeeld pesticiden) in de vroege fase van de ontwikkeling heeft blijvende consequenties voor het functioneren van de HPA-as. Overgewicht, insulineintolerantie en gedragsstoornissen kunnen hiervan het gevolg zijn. Een duidelijk verband is inmiddels aangetoond tussen intrauteriene blootstelling aan PCB’s en het ontwikkelen van overgewicht op de kinderleeftijd. Blootstelling aan pesticiden in deze fase van de ontwikkeling is geassocieerd met een verhoogd risico op de ontwikkeling van (cognitieve) gedragsstoornissen.