13. De ontwikkeling van het immuunsysteem
Auteur: Dr. Brechje de Gier
In tegenstelling tot veel organen ontwikkelt het immuunsysteem zich grotendeels pas na de geboorte. De ontwikkeling van het immuunsysteem wordt dan ook sterk beïnvloed door contact met moleculen of organismen uit de omgeving. In dit hoofdstuk komen de volgende onderwerpen aan bod:
- De ontwikkeling van het aangeboren en adaptieve immuunsysteem voor de geboorte en in de eerste twee levensjaren
- Routes van bacteriële kolonisatie en de rol van het immuunsysteem hierbij
- Het principe van immunologisch geheugen, groepsimmuniteit en vaccinatie
- Maatschappelijke factoren rondom vaccinatiesucces
- Het mechanisme achter rhesusantagonisme in de zwangerschap
- De hygiënehypothese en immunologische verklaringen hiervoor
- De rol van het immuunsysteem bij voortplanting
13.1 De ontwikkeling van het aangeboren en adaptieve
immuunsysteem
13.1.1 Voor de geboorte
De aanmaak van bloedcellen (hematopoiese) draait al op volle toeren voor de geboorte. Vroeg in de ontwikkeling worden deze cellen door de dooierzak geproduceerd (zie ook hoofdstuk 6). In het tweede trimester nemen de lever en milt van de foetus dit over en aan het einde van de zwangerschap vindt dit proces al volledig plaats in het beenmerg, net als bij volwassenen (figuur 13.1). Hoewel bij de geboorte alle typen bloedcellen aanwezig zijn, functioneert het immuunsysteem nog zeker niet op het niveau van volwassenen.
Figuur 13.1 Hematopoiese voor en na de geboorte (ontleend aan Peter Parham, The Immune System. Derde druk. New York, Garland Science, 2006).
Het adaptieve immuunsysteem, ofwel de specifieke afweer, is voor zijn functioneren afhankelijk van contact met pathogenen (ziekteverwekkers), waarna B- en T-lymfocyten specifiek voor (moleculen op) dit pathogeen prolifereren. Aangezien het vruchtwater een overwegend steriele omgeving is, komt de foetus niet in contact met pathogenen en is de specifieke afweer nog volledig ‘naïef’ voor de geboorte.
Het aangeboren, niet-specifieke immuunsysteem kan echter functioneren zonder eerder contact met pathogenen. Niet-specifieke afweer herkent moleculen die veel pathogenen met elkaar gemeen hebben. Tegen deze bij bijvoorbeeld bacteriën veelvoorkomende oppervlaktemoleculen is in de evolutie van de mens een aangeboren repertoire aan afweermechanismen ontstaan. Een onderdeel van dit aangeboren immuunsysteem zijn antimicrobiële proteïnen en peptiden (APP). Deze relatief kleine moleculen spelen een belangrijke rol bij de bescherming van de foetus in utero. APP zijn te vinden in het vruchtwater en op de huid van de foetus. De werking van deze APP berust op een verschil in de celmembranen van multicellulaire organismen (zoals de mens) en eencelligen zoals bacteriën. De buitenkant van een bacterieel celmembraan is sterk negatief geladen, in tegenstelling tot die van mensen, dieren en planten. De antimicrobiële peptiden zijn sterk positief geladen, waardoor ze bacteriële celmembranen verstoren. Deze vorm van afweer is zeker niet uniek voor de mens; ook insecten en planten gebruiken APP en er zijn meer dan 500 APP geïdentificeerd. Drie belangrijke humane APP zijn α-defensines, β-defensines en cathelicidines. Bij de geboorte is de huid van het kind bedekt met een wittige, vettige laag: de vernix caseosa. Deze laag beschermt de huid tegen uitdroging en beschadiging, versnelt wondheling en bevat APP.
13.1.2 Na de geboorte – kolonisatie
De geboorte is om vele redenen een radicale, ingrijpende overgang; ook voor het immuunsysteem. Het kind komt vanuit een steriele omgeving terecht in een wereld die wemelt van de microorganismen en andere vreemde antigenen. Kolonisatie van het lichaam door vele soorten bacteriën vindt direct plaats, al tijdens de geboorte. Terwijl het immuunsysteem van het kind onschadelijke kolonisatie door bacteriën moet tolereren, moet het tegelijkertijd bescherming bieden tegen infecties.
Veel verschillende soorten bacteriën koloniseren verschillende delen van het lichaam. De huid, het maagdarmkanaal, de mond en neusholte en het urogenitaal kanaal van de pasgeborene staan bloot aan kolonisatie vanuit de omgeving en vanuit voeding. Vooral het lichaam van de moeder is een belangrijke bron van bacteriën die het kind koloniseren. Tijdens de geboorte zijn bacteriën uit de vagina en de darmen van de moeder als eerste in staat plaats op het kind te veroveren. Hierbij maakt het een groot verschil of een kind vaginaal of via een keizersnede geboren wordt. Kinderen die via een keizersnede op de wereld komen, vertonen een heel ander kolonisatiepatroon dan kinderen die via een vaginale bevalling zijn geboren. Ook bij het geven van borstvoeding vindt overdracht plaats van bacteriën van de moeder naar het kind.
Hoewel deze kolonisatie essentieel is voor de gezondheid van het kind, lokt dit vaak wel een immuunrespons uit. Door de plotselinge blootstelling aan bacteriën krijgt ongeveer de helft van alle pasgeborenen huiduitslag: erythema neonatorum. Deze uitslag is een ontstekingsreactie op bacteriën die de huid via de haarzakjes binnendringen. Ook kan de aanwezigheid van bacteriële antigenen in het bloed een acutefase respons uitlokken. In een acutefase respons worden ontstekingscytokinen in de lever aangemaakt, waardoor de lichaamstemperatuur stijgt. In de darmen wordt een tolerantiemechanisme in werking gezet, zodat het immuunsysteem zich niet verzet tegen ‘goede’ (commensale) bacteriën. Het niet goed werken van dit tolerantiemechanisme kan bijdragen aan ontsteking van de darmen van de pasgeborene: necrotiserende enterocolitis. Necrotiserende enterocolitis is een ernstige aandoening waarbij hevige ontstekingsreacties in de darmen het weefsel aantasten, waardoor de darm afsterft. Deze aandoening komt het meest voor bij te vroeg geboren kinderen. Er wordt gedacht dat dit zou kunnen komen doordat het immuunsysteem van deze vroeggeboren kinderen nog niet in staat is de commensale bacteriën te tolereren, waardoor het darmweefsel gaat ontsteken als deze in contact komt met bacteriën.
13.1.3 De eerste twee levensjaren – tolerogene immuunstatus
In de eerste één à twee jaar van het leven rijpt ook het adaptieve, ofwel specifieke immuunsysteem uit. Zoals gezegd is bij de geboorte alleen nog het aangeboren, niet-specifieke afweersysteem werkzaam. De cellen van het adaptieve immuunsysteem, zoals dendritische cellen, T-cellen en B-cellen, zijn al wel aangemaakt. Deze cellen zijn echter nog immatuur: ze functioneren nog niet volledig. De immature cellen maken nog niet veel cytokinen aan. Bij antigeenpresentatie door immature dendritische cellen ontstaan tolerogene T-cellen. Regulatoire T-cellen (Treg) en T-helper 2-cellen (Th2) hebben de overhand in het immuunsysteem in de eerste één à twee levensjaren. Deze beide typen T-cellen onderdrukken de productie en activiteit van T-helper 1-cellen (Th1) (zie figuur 13.2). Deze tolerogene immuunstatus is met name belangrijk vóór de geboorte, zodat het lichaam van moeder en kind elkaar niet afstoten. Pasgeborenen hebben dan ook weinig Th1-type cytokines zoals TNF-α en IFN-γ, maar juist veel IL-10, een regulatoire cytokine die immuunresponsen ‘dempt’. Na de geboorte moet echter ook de Th1-respons functioneel uitrijpen om adequaat te kunnen reageren op infecties. Deze verschuiving van Th2 en Treg naar Th1-type immuunresponsen vindt plaats in de eerste twee levensjaren.
Figuur 13.2 Balansen tussen T-helper cellen, type 1 en 2 en regulatoire T-cellen. Th1- en Th2-cellen onderdrukken elkaar waardoor een van beide typen uiteindelijk de overhand krijgt. Th1 en Th2 worden beide onderdrukt door regulatoire T-cellen en cytokinen.
Het immuunsysteem van de pasgeborene vertoont dus nog hiaten. De productie van antilichamen en geheugen T-cellen ontbreekt grotendeels. Een deel van dit gebrek wordt gecompenseerd door borstvoeding. In moedermelk bevinden zich antilichamen, geheugen T-cellen, cytokinen en antimicrobiële stoffen. Ook draagt borstvoeding bij aan een gezonde darmkolonisatie door middel van groeifactoren voor commensale bacteriën. Door de tolerogene immuunstatus van baby’s leert het afweersysteem ook andere stoffen uit de omgeving te tolereren, zoals stoffen uit voedsel of van (huis)dieren. Hierdoor worden allergieën voorkomen.
13.2 Vaccinaties
Gedurende de kindertijd ontvangt men een aantal vaccinaties. Het precieze schema hiervan verschilt per land. Door de introductie van vaccinaties zijn een aantal infectieziekten dat vroeger vele kinderen doodde, nu bijna volledig uitgebannen.
Het principe van vaccinatie berust op het immunologisch geheugen. De eerste keer dat het immuunsysteem geconfronteerd wordt met een vreemd antigen ontstaat een primaire immuunrespons. In deze primaire respons duurt het even voordat ook de specifieke immuuncellen opkomen. Tot die tijd wordt de infectie bestreden door het nietspecifieke immuunsysteem. Na de activatie van de adaptieve immuunrespons (T- en B-cellen) verandert een klein deel van deze specifieke T- en B-cellen in geheugencellen. Geheugen T-cellen en geheugen B-cellen blijven vele jaren aanwezig in het lichaam, in tegenstelling tot de effector T- en B-cellen. Wanneer (her)infectie plaatsvindt met hetzelfde pathogeen wordt deze snel herkend door de geheugencellen. In deze secundaire immuunrespons is het adaptieve systeem er veel sneller bij en wordt de infectie snel opgeruimd, meestal al voordat de gastheer er ziek van wordt. (zie figuur 13.3)
Figuur 13.3 Primaire en secundaire immuunrespons.
Vaccins bestaan uit geïnactiveerde pathogenen of antigenen van pathogenen. Deze kunnen zelf geen infectie bewerkstelligen, maar door de presentatie van deze antigenen aan het adaptieve immuunsysteem worden wel geheugencellen aangemaakt. Als later een infectie plaatsvindt, reageert het lichaam hier snel op met specifieke antilichamen, waardoor de infectie wordt opgeruimd nog voor de gastheer hier iets van merkt.
De laatste jaren zijn in de maatschappij meer kritische geluiden opgekomen omtrent vaccinaties. Naast groepen die vaccinatie weigeren om religieuze redenen, is een groeiende groep bang voor eventuele bijwerkingen van vaccins.
Dat ouders twijfelen of ze hun kind laten vaccineren, temidden van tegenstrijdige en kritische geluiden, is niet vreemd. Toch is een hoge dekkingsgraad van een vaccinatie erg belangrijk om nieuwe uitbraken te voorkomen. In verschillende Westerse landen zoals de Verenigde Staten en het Verenigd Koninkrijk is al te zien dat een verminderde vaccinatiegraad leidt tot een toename van ziektegevallen van bijvoorbeeld mazelen.
De keuze voor een vaccinatie wordt gemaakt door een individu. Hij of zij weegt de kosten hiervan, zoals de tijd die het kost en fysiek ongemak, af tegen de kosten van het niet-vaccineren: het risico op een infectieziekte. Echter, het risico op het krijgen van die ziekte is maar klein voor een individu, zeker in een populatie waar een behoorlijke dekkingsgraad van het vaccin bestaat. Een vaccinatie beschermt namelijk niet alleen het individu dat gevaccineerd is, maar ook de populatie waarin dit individu leeft. Een enkele niet-gevaccineerde kan zo profijt hebben van de vaccinatiegraad van zijn omgeving. Zo kan niet-vaccineren dus een succesvolle strategie zijn. Wanneer te veel mensen zich niet laten vaccineren, kan een infectieziekte weer uitbreken in een populatie. Waar dat kritieke punt van de vaccinatiegraad ligt, dat verschilt per infectieziekte.
Wanneer in een populatie genoeg individuen immuun zijn, bijvoorbeeld door een hoge vaccinatiegraad, spreken we van groepsimmuniteit (Engels: herd immunity). Zelfs als een niet-immuun individu geïnfecteerd wordt, is de kans op contact met een ander niet-immuun (vatbaar) individu te klein en kan er geen besmetting plaatsvinden (zie figuur 13.4). Hoe besmettelijker de ziekte is, hoe hoger de benodigde vaccinatiegraad ligt om groepsimmuniteit te verkrijgen. De maat voor besmettelijkheid is hierbij de basic reproduction rate of R0. Deze R0 betekent: hoeveel individuen raken besmet door één geïnfecteerd individu in een vatbare populatie? Een vatbare populatie betekent hier een groep waarin iedereen geïnfecteerd kan worden. Wanneer één individu als eerste een infectie introduceert in een populatie, dan heet dit individu de ‘index case’. Stel dat deze index case vier personen besmet, en deze vier personen weer ieder vier personen besmetten et cetera, dan is van deze ziekte R0 = 4. De minimale dekkingsgraad waarbij groepsimmuniteit wordt verkregen is 1 – 1/R0. In het geval van R0=4 is de minimale dekkingsgraad: 1 – ¼ = 75%. Van een meer besmettelijke ziekte met R0=10 zal de minimale dekkingsgraad voor groepsimmuniteit ook hoger liggen: 1 – 1/10 = 90%. In tabel 13.1 zie je de R0 en benodigde dekkingsgraad van een aantal infectieziekten in het Nederlandse vaccinatieprogramma. Vanaf welke dekkingsgraad een infectieziekte zich niet meer kan verspreiden in een populatie, verschilt dus per pathogeen.
Figuur 13.4 Het principe van groepsimmuniteit. In figuur A is de hele populatie vatbaar en kan een infectieziekte zich ongehinderd verspreiden. In figuur B is een aantal individuen immuun en zal zelf de ziekte niet krijgen, maar dit is niet voldoende om de verspreiding van de infectie tegen te gaan. Wanneer een groot deel van een populatie immuniteit tegen een infectie heeft (door bijvoorbeeld vaccinatie) zoals in figuur C, kan de ziekte zich niet verder verspreiden.
Tabel 13.1 De basic reproduction rate (R0) van een aantal bekende ziekten met de bijbehorende vaccinatiegraad die nodig is om groepsimmuniteit te bereiken.
| ziekte |
R0 |
Vaccinatiegraad nodig voor groepsimmuniteit |
| mazelen |
12-18 |
83-94% |
| bof |
4-7 |
75-86% |
| kinkhoest |
12-17 |
92-94% |
| polio |
5-7 |
80-86% |
| rode hond |
6-7 |
83-85% |
13.3 De secundaire immuunrespons en rhesusantagonisme
Zoals te zien in figuur 13.3, worden er andere isotypen antilichaam aangemaakt bij het eerste dan bij een tweede of verder contact met een pathogeen of ander antigen. Wanneer voor het eerst een immuunrespons plaatsvindt tegen een bepaald antigen, zullen de B-cellen die antilichamen produceren in het begin vooral IgM aanmaken. Dit IgM heeft dan nog een relatief lage affiniteit (bindingssterkte) met het antigen. Naarmate de tijd vordert kan T cel hulp plaatsvinden aan de B- cellen, waardoor deze meer verschillende isotypen antilichaam kunnen aanmaken. Ook verbetert de affiniteit van de antilichamen. Zo kan er na T cel hulp ook onder andere IgG gemaakt worden. Dit is het verloop van de primaire immuunrespons. Na afloop van een primaire immuunrespons blijven geheugen B-cellen aanwezig.
Bij een tweede of verder contact met hetzelfde antigen verhinderen de geheugencellen de vorming van weer een zelfde type immuunrespons zoals bij het primaire contact. Door de aanwezigheid van geheugencellen en specifieke antilichamen van de eerdere respons, kan direct worden gereageerd met onder andere IgG antilichamen met hoge affiniteit voor hun antigen. Dit is te zien in figuur 13.3 aan de snel en hoog stijgende lijn van IgG na het tweede contact met het pathogeen. Bij een secundaire immuunrespons is ook veel minder van het antigen nodig om de respons te triggeren.
Een belangrijk verschil tussen IgM en IgG is de manier waarop deze antilichaam-isotypen zich in het bloed bevinden. IgM vormt een pentameer: vijf moleculen IgM groeperen zich met de constante delen naar elkaar toe. IgG daarentegen is een monomeer: IgG blijft als ‘los’ molecuul in het bloed. IgG is daardoor in de praktijk een stuk kleiner dan IgM. IgG is het enige isotype dat door de placenta heen bij de foetus kan komen. Door deze transplacentaire overdracht van moederlijk IgG naar de foetus wordt een kind geboren met alvast wat antilichamen van zijn moeder als bescherming tegen infecties.
Het verschil tussen de primaire en secundaire immuunrespons wordt geïllustreerd door het fenomeen van rhesus-alloimmunisatie. De rhesusfactor is een antigen dat zich al dan niet bevindt op erythrocyten (rode bloedcellen). In het geval dat een vrouw die zelf dit antigen niet bezit (zij is rhesus negatief) een kind krijgt dat rhesus positief is, spreken we van rhesusantagonisme. Wanneer het bloed van de moeder in contact komt met bloed van het kind, bijvoorbeeld bij de geboorte, zal het rhesusantigen van het kind door het immuunsysteem van de moeder worden herkend als lichaamsvreemd. Een primaire immuunrespons komt op gang, waarin voornamelijk IgM wordt aangemaakt. Bij een tweede zwangerschap met een rhesuspositief kind, kan al bij een klein beetje bloedcontact een secundaire immuunrespons worden uitgelokt bij de moeder. Hierdoor zal zij grote hoeveelheden IgG met hoge affiniteit aanmaken. Omdat IgG door de placenta heen kan, zal dit in de foetus terecht komen, waar foetale erythrocyten worden gebonden en door het foetale systeem afgebroken.
Hierdoor kan een baby sterk anemisch geboren worden: de vernietiging van rode bloedcellen voor de geboorte resulteert in een groot tekort aan deze cellen bij de geboorte. Ook resulteert de afbraak van foetale erythrocyten in hoge concentraties bilirubine. In utero kan bilirubine nog via de placenta naar de moeder worden afgevoerd, maar na de geboorte kan dit resulteren in neonatale geelzucht (zie hoofdstuk 10).
Daarom krijgen rhesusnegatieve zwangeren een bijzonder type profylaxe (een maatregel ter voorkóming van ziekte). Aan hen word anti-rhesus IgG toegediend; precies het antilichaam waarvan de productie door hun eigen immuunsysteem juist voorkómen moet worden. Door de aanwezigheid van anti-rhesus IgG zal echter het signaal worden gegeven dat initiatie van een primaire immuunrespons niet nodig is. Het lijkt immers alsof er al een secundaire respons op gang is. De aanmaak van anti-rhesus antilichamen door de moeder zal niet van start gaan. De hoeveelheid anti-rhesus IgG die wordt gegeven aan de zwangere is voldoende om dit effect te bewerkstelligen, maar niet voldoende om in hoeveelheden de placenta over te gaan waarin dit effect heeft op de foetus.
Hoewel in theorie pas bij een tweede rhesuspositief kind er gezondheidsgevaar zou optreden, is het toch belangrijk dat ook bij een eerste zwangerschap deze profylaxe gegeven wordt. Bloedcontact treedt niet alleen tijdens de geboorte op: ook tijdens de zwangerschap zijn celfragmenten van de foetus te vinden in moederlijk bloed. Ook zou een moeder een eerdere onopgemerkte zeer vroege miskraam gehad kunnen hebben, waardoor zij toch haar tweede rhesuspositieve kind draagt.
13.4 De invloed van infecties op de ontwikkeling van het
immuunsysteem
In 1989 publiceerde David Strachan een klein artikeltje over een opvallend resultaat dat hij vond in een onderzoek naar hooikoorts bij Britse kinderen. Hij zag dat kinderen die uit een groter gezin kwamen, met name wanneer ze meer oudere broers en zussen hadden, minder hooikoorts hadden. In dit artikel schrijft Strachan dat deze observatie verklaard zou kunnen worden wanneer infecties op jonge leeftijd (waaraan een kind meer wordt blootgesteld wanneer er oudere broers en zussen in huis zijn) kunnen beschermen tegen allergische ziekten zoals hooikoorts. Dit idee wordt sindsdien de hygiënehypothese genoemd. Doordat contact met pathogenen het immuunsysteem ‘traint’, wordt voorkomen dat ongewenste reacties ontstaan tegen antigenen die juist getolereerd moeten worden, zoals lichaamseigen antigenen bij auto-immuunziekten en onschuldige omgevingsantigenen bij allergieën.
Tijdens de tweede helft van de 20e eeuw heeft een opvallende verschuiving plaatsgevonden in geïndustrialiseerde landen. Infectieziekten zijn sterk afgenomen door verbeterde hygiëne, behandeling en vaccinaties. Het tegenovergestelde zien we bij allergieën en bij auto-immuunziekten zoals diabetes type 1, de ziekte van Crohn en multiple sclerose: deze fenomenen zijn sterk toegenomen tegelijk met de afname van de prevalentie van infectieziekten. Niet alleen in de tijd is dit patroon zichtbaar, ook in landen waar infectiedruk nog hoog is (ontwikkelingslanden) zien we opvallend weinig allergieën en auto-immuunziekten. Omdat de afname van infecties en opkomst van allergieën in geïndustrialiseerde landen zo snel is gegaan, ligt een oorzaak in omgevingsfactoren voor de hand. Migrantenstudies hebben aangetoond dat in groepen mensen die verhuizen van een land met hoge infectiedruk naar een land waar infectieziekten weinig voorkomen, de prevalentie van allergieën en auto-immuunziekten snel toeneemt. Ook blijken kinderen die op een boerderij wonen of naar de crèche gaan minder last te hebben van allergie en autoimmuniteit. Ten slotte is dit omgekeerde verband ook aangetoond in diermodellen. In de jaren ‘90 van de 20e eeuw raakte men hierdoor overtuigd van de waarde van de hygiënehypothese. Het zoeken was alleen naar het mechanisme: hoe kan het dat infecties lijken te beschermen tegen allergieën en auto-immuniteit?
Destijds werden de T-helper cellen globaal ingedeeld in twee categorieën: Th1- en Th2-cellen. Zoals eerder kort genoemd in dit hoofdstuk remmen Th1- en Th2-cellen elkaar. Bij elk type T-helper cel hoort ook een repertoire aan cytokinen. De activatie van het type T-helper cel en de productie van de bijbehorende cytokinen hebben een bepaald type immuunrespons tot gevolg. Zo worden door Th1-cellen macrofagen gestimuleerd en ontstekingscytokinen aangemaakt. Th2-cellen stimuleren B-cellen tot de productie van antilichamen. Welke van beide responsen de overhand krijgt in een infectie hangt af van het pathogeen en het individu. We schreven eerder al dat het immuunsysteem van een kind bij de geboorte vooral neigt naar het aanmaken van Th2-type responsen en na verloop van de eerste twee levensjaren uitrijpt, waarna Th1 eerder de overhand krijgt. Infectiedruk is van invloed op deze verschuiving. De hygiënehypothese zegt dat door verminderde infectiedruk het immuunsysteem in de vroege kindertijd niet volledig ontwikkelt. Hierdoor ontwikkelt het kind onvoldoende Th1-type responsen en houdt het Th2-type de overhand. Verminderde infectiedruk kan het gevolg zijn van een ‘te schone’ omgeving, kleine gezinnen en weinig contact met dieren, waardoor het kind met weinig pathogenen in aanraking komt.
Met deze verklaring bleven echter nog twee grote paradoxen in stand. Ten eerste worden auto-immuunziekten gekenmerkt door juist een respons van het Th1-type. Dit past niet in het model waarbij de ontwikkeling van het immuunsysteem achterblijft in een Th2 ‘bias’ als verklaring voor het ontstaan van allergieën en auto-immuniteit. Ten tweede blijken parasitaire worminfecties sterk te beschermen tegen deze immuunstoornissen. Maar deze wormen, zoals Schistosoma en Ascaris ontlokken juist zelf een sterke Th2-respons. Infectie met deze wormen (helminten genaamd) komt zeer veel voor over de gehele wereld en met name bij schoolkinderen in ontwikkelingslanden. Ondanks het sterke Th2-cytokineprofiel dat geïnfecteerde kinderen laten zien, komen allergieën en auto-immuunziekten amper voor in deze groep.
Deze tegenstrijdige fenomenen werden echter samengebracht in een nieuwe immunologische theorie voor de hygiënehypothese, geïllustreerd in figuur 13.5. Zoals eerder in dit hoofdstuk beschreven, hebben kinderen bij de geboorte niet alleen veel Th2-type responsen maar ook veel immuunregulatie, in de vorm van regulatoire T-cellen, tolerogene dendritische cellen en IL-10 productie. Immuunregulatie dempt immuunresponsen van zowel het Th1- als Th2-type. In iedere infectie komt ook dit type afweerrespons op gang, om ervoor te zorgen dat de ontsteking als reactie op het pathogeen niet uit de hand loopt. De gastheer kan immers bezwijken aan zijn eigen immuunrespons, bijvoorbeeld door hevige koorts of sepsis. Immuunregulatie houdt de controle over het afweersysteem, zowel door ontsteking te reguleren als door te zorgen dat onschadelijke antigenen getolereerd worden. Wanneer dit deel van het immuunsysteem in het vroege leven niet voldoende wordt ingeschakeld en getraind, door in aanraking te komen met veel allergenen en pathogenen, zou het kunnen dat de regulatie in het verdere leven tekort schiet. Zo zou de negatieve relatie tussen infectiedruk en lage hygiëne aan de ene kant en zowel allergieën (Th2) als auto-immuunziekten (Th1) aan de andere kant verklaard kunnen worden. Ook de observaties rondom helmintinfecties passen in dit idee; kinderen met helmintinfecties blijken meer IL-10 en regulatoire T-cellen in hun bloed te hebben dan niet-geïnfecteerde kinderen.
Het boek over de hygiënehypothese is echter nog lang niet gesloten. Naarmate meer onderzoek gedaan wordt naar deze theorie blijkt het effect van infectie op immuunstoornissen sterk af te hangen van het soort infectie en de intensiteit er van. Ook worden voor lang niet ieder type allergie of auto-immuunziekte dezelfde effecten gevonden. Intussen proberen onderzoekers met de inzichten die de afgelopen decennia zijn opgedaan nieuwe behandelingen te vinden tegen auto-immuniteit en allergie. In een experimenteel onderzoek zijn een paar patiënten met zeer ernstige vormen van de ziekte van Crohn behandeld door eitjes te slikken van de varkensworm Trichuris suis. De patiënten bleken hier baat bij te hebben; de symptomen verminderden. Ook is de commensale bacterie Lactobacillus ingezet tegen allergieën. Waar wetenschappers nog hard naar zoeken is welke moleculen op helminten nu zorgen voor de activatie van immuunregulatoire mechanismen. Het isoleren en toedienen van een molecuul als behandeling verdient de voorkeur boven het herintroduceren van infectieziekten. Infectieziekten brengen immers ook nadelen met zich mee.
Figuur 13.5 Model voor de ontwikkeling van het immuunsysteem en de hygiënehypothese. Bij de geboorte hebben T-reg en Th2-responsen de overhand, waardoor Th1-responsen sterk onderdrukt zijn. Wanneer in de eerste twee levensjaren het immuunsysteem veel blootgesteld wordt aan lichaamsvreemde antigenen en pathogenen, wordt het ‘getraind’ en ontstaat een gebalanceerd immuunprofiel op twee jarige leeftijd (rechts te zien). Wanneer er te weinig contact is met lichaamsvreemde antigenen en pathogenen (links in de figuur) zou disregulatie van het immuunsysteem kunnen optreden met daarbij verhoogde kans op allergieën en auto-immuunziekten.
13.5 De rol van het immuunsysteem in de zwangerschap
In de puberteit vinden grote veranderingen plaats in de productie van geslachtshormonen, zie hoofdstuk 14. Geslachtshormonen beïnvloeden ook het immuunsysteem. Androgenen zoals testosteron onderdrukken immuunresponsen, terwijl oestrogenen deze responsen kunnen verhogen. Zo blijkt dat vrouwen over het algemeen iets beter reageren op vaccinaties en dat vrouwen infecties beter kunnen bestrijden. Ook hebben vrouwen vaker dan mannen auto-immuunziekten. In de invloed van oestrogenen op het immuunsysteem zijn wel verschillen tussen de fase voor de ovulatie en de fase daarna. In de preovulatie fase, waarin oestrogeen niveaus stijgen, overheerst de Th2-respons en worden ook de aantallen regulatoire T-cellen opgebouwd. Dit aantal bereikt zijn hoogtepunt bij de ovulatie, waarna de Treg aantallen dalen en Th1-responsen de overhand nemen op Th2. (figuur 13.6)
Figuur 13.6 Veranderingen in Th1-, Th2- en Treg-balansen gedurende de menstruele cyclus onder invloed van geslachthormonen.
De stijging van Th2- en regulatoire T-cellen voor de ovulatie kan gezien worden als een voorbereiding op een eventuele zwangerschap. Mocht bevruchting en innesteling plaatsvinden na de ovulatie, dan ontstaat een immunologisch spanningsveld. Het embryo is immers ‘lichaamsvreemd’; het bevat voor de helft antigenen van de vader. Om de vrucht niet af te stoten vinden tijdens de zwangerschap een aantal belangrijke immunologische wijzigingen plaats. Vanuit de moeder is het enerzijds van belang de vrucht niet af te stoten, maar anderzijds moet zij zichzelf (en het embryo) blijven beschermen tegen pathogenen. Ook moet de moeder zichzelf in zekere zin beschermen tegen haar kind, wat zich zal binnendringen in haar weefsel (endometrium) maar daar niet te ver in mag doorgroeien. Een te sterke invasie van trofoblast in de baarmoeder zou namelijk interne bloedingen kunnen veroorzaken. Het embryo heeft ook zijn eigen belangen: zich voldoende innestelen om zo toegang tot zuurstof en voeding uit het moederlijke bloed te verkrijgen zonder afgestoten te worden. Dit alles resulteert in een zeer precaire immunologische balans.
Op systemisch niveau zullen in de moeder onder invloed van zwangerschapshormonen Th2- en regulatoire typen immuunresponsen overheersen, zoals al voor de ovulatie in gang is gezet. Hierdoor zijn zwangere vrouwen vatbaarder voor infecties en dus een risicogroep. Ook op lokaal niveau verandert het immunologisch milieu; in de decidua zijn veel immature, tolerogene dendritische cellen te vinden en regulatoire T-cellen. Ook is gedurende de eerste twee trimesters van de zwangerschap een bijzonder celtype te vinden in de baarmoederwand: uteriene natural killer cellen (uNK). In tegenstelling tot reguliere NK cellen blijken deze uNK geen cytotoxische effecten te hebben maar juist een succesvolle innesteling te bevorderen. De uNK cellen reguleren de invasie van trofoblast en de ontwikkeling van spiraalarteriën vanuit de moeder. Ook produceren deze cellen cytokinen, chemokinen en groeifactoren. Een overschot of tekort van dit celtype is geassocieerd met miskramen en foetale afwijkingen. De trofoblast draagt zelf ook bij aan de tolerantie door het moederlijke immuunsysteem door CD200 tot expressie te brengen. Dit molecuul wordt ook wel ‘the tolerance signal’ genoemd; het induceert tolerantie.
Wanneer bovengenoemde immuunregulatie mechanismen niet goed tot stand komen en Th1-responsen niet voldoende onderdrukt worden, kan een miskraam ontstaan. Verhoogde Th1-type cytokinen, te weinig CD200 en afwijkingen in uNK cellen zijn geassocieerd met miskramen. Een frappant bijeffect van de immuunregulatie tijdens zwangerschap is gebleken bij vrouwen met auto-immuunziekten; sommige vrouwelijke patiënten ervaren een remissie van hun auto-immuniteit tijdens de zwangerschap. Door de systemische onderdrukking van het adaptieve immuunsysteem zal de zwangere vrouw relatief afhankelijk zijn van het niet-specifieke, aangeboren immuunsysteem. Dezelfde fenomenen zagen we eerder in dit hoofdstuk al bij pasgeborenen: de systemische onderdrukking van Th1-responsen door Th2- en regulatoire cellen en cytokinen. Dit is geen toeval; het tolerogene immuunprofiel van pasgeborenen is deels een resultante van de immunologische aanpassingen aan de zwangerschap.
Literatuur
- Zasloff M. Antimicrobial peptides of multicellular organisms. Nature 415, 389-395 (2002).
- Levy O. Innate immunity of the newborn: basic mechanisms and clinical correlates. Nat Rev Immunol 7, 379-390 (2007).
- Reid G, et al. Microbiota restoration: natural and supplemented recovery of human microbial communities. Nat Rev Microbiol 9, 27-38 (2011).
- Labbok, MH, Clark D & Goldman, AS. Breastfeeding: maintaining an irreplaceable immunological resource. Nat Rev Immunol 4, 565-572 (2004).
- Strachan DP. Hay fever, hygiene, and household size. BMJ 299, 1259-1260 (1989)
- WillsKarp M, Santeliz J & Karp CL. The germless theory of allergic disease: revisiting the hygiene hypothesis. Nat Rev Immunol 1, 69-75 (2001).
- Van den Biggelaar AH, et al. Decreased atopy in children infected with Schistosoma haematobium: a role for parasiteinduced interleukin10. Lancet 356, 1723-1727 (2000).
- Fish EN. The Xfiles in immunity: sexbased differences predispose immune responses. Nat Rev Immunol 8, 737-744 (2008).
- Guleria I & Sayegh MH. Maternal acceptance of the fetus: true human tolerance.J Immunol 178, 3345-3351 (2007).
