19. Mechanismen van veroudering
Auteurs: dr. Brechje de Gier en dr. Callista Mulder
Waarom worden we oud? Het is zo vanzelfsprekend dat je bijna zou vergeten de vraag te stellen. Ieder organisme veroudert en ieder organisme sterft. Er is echter een enorme variatie in de levensduur van (dier)soorten. Ook binnen soorten is grote variatie te zien in de snelheid van veroudering. Nu de mens zich heeft gewapend tegen de voorheen grootste doodsoorzaken als infectieziekten en honger zijn veroudering en de bijkomende aandoeningen een belangrijke focus van medisch onderzoek. Wanneer de mechanismen van veroudering zijn opgehelderd, zijn we wellicht in staat veroudering te vertragen of met minder problemen te laten verlopen. In dit hoofdstuk komen de volgende onderwerpen aan bod:
- Het eindreplicatie probleem en telomeerverkorting
- De werking en gevolgen van telomerase
- De rol van stamcellen in het verouderingsproces
- De rol van DNA schade en tumor suppressor eiwitten in het verouderingsproces
- De rol van oxidatieve stress in het verouderingsproces
- De rol van proteasomen in het verouderingsproces
- De rol van ontsteking in het verouderingsproces
- Epigenetische veranderingen tijdens veroudering
Om veroudering te kunnen onderzoeken moet dit begrip eerst gedefinieerd worden. Biologische veroudering kan worden gedefinieerd als de tijdsgebonden veranderingen binnen een organisme die een negatief effect hebben op het functioneren en de vitaliteit. Deze biologische veroudering wordt grotendeels veroorzaakt door cellulair verval: cellen raken beschadigd waardoor functies zoals celdeling of cellulair onderhoud niet meer goed worden uitgevoerd. In dit hoofdstuk zullen we ons richten op verschillende stimuli die cellulair verval in de loop van het leven kunnen veroorzaken.
Cellen delen niet eindeloos
In het begin van de 20e eeuw dachten biologen dat cellen op kweek in het laboratorium oneindig konden blijven delen. In 1961 ontdekte Leonard Hayflick dat dit niet waar is; cellen kunnen een beperkt aantal keer delen voor ze hiermee stoppen en uiteindelijk sterven. De limiet van de mogelijke celdeling noemen we nu de Hayflick limiet. Hayflick zag al in dat iedere cel een telmechanisme moet hebben dat bepaalt hoe lang hij nog kan delen. In de jaren ’60 van de 20e eeuw kwam James Watson de oplossing al op het spoor. De structuur van het DNA was net ontdekt, evenals de manier waarop DNA gerepliceerd wordt.
Terwijl de ‘leading strand’ van het dubbelstrengs DNA helemaal tot het 5’ einde kan worden gekopieerd, geeft dit problemen bij de ‘lagging strand’ (zie figuur 19.1). Het DNA wordt vanuit een replicatie-origine plek ergens op het chromosoom steeds een stukje losgeritst door DNA helicase. DNA polymerase, het enzym dat DNA repliceert, kan alleen nieuwe nucleotiden aanzetten vanaf een bestaande 3’ OH-groep. DNA replicatie kan hierdoor niet zomaar beginnen. Er is eerst altijd een primer nodig: een klein stuk RNA dat een begin maakt voor verdere DNA replicatie door een 3’ OH-groep beschikbaar te stellen. De streng die vanaf de 3’ kant wordt gerepliceerd, kan na de eerste primer aan één stuk door worden gerepliceerd. Deze streng noemt men de ‘leading strand’. De andere streng ligt dan vanaf de 5’ kant richting 3’ open en moet dus in tegenovergestelde richting gerepliceerd worden. Deze ‘lagging strand’ wordt gerepliceerd in kleine stukjes. Telkens wordt een RNA primer ingezet zo ver mogelijk naar de 3’ kant van de streng. Daaraan vast kan nu een stuk DNA worden gemaakt. Wanneer het dubbelstrengs DNA weer wat verder open ligt, dan kan weer verder naar 3’ een primer komen, met daaraan weer DNA tot aan de vorige primer. Uiteindelijk bestaat de kopie van de lagging strand nu uit stukjes RNA (de primers) en DNA (de Okazaki fragmenten) (figuur 19.1 A). De RNA primers worden nu verwijderd uit de streng, het RNA moet worden vervangen door DNA. De afzonderlijke Okazaki fragmenten leveren nu weer vrije 3’ OH-groepen, waardoor het tussenliggende gedeelte weer gerepliceerd kan worden (figuur 19.1 B). Zo wordt de streng afgemaakt tot een aaneengesloten DNA streng.
Echter, het laatste stukje RNA primer aan de 3’ kant zal niet kunnen worden vervangen door DNA; er is immers geen vrije 3’OH-groep om aan vast te bouwen (figuur 19.1 C). Dit fenomeen noemde Watson het eind-replicatie probleem. Bacteriën hebben dit probleem niet, omdat hun chromosomen circulair zijn. Hoe eukaryoten hun (lineaire) chromosoomuiteinden repliceerden was tot de jaren ’70 van de 20e eeuw nog een raadsel. In die tijd zag de Russische bioloog Olovnikov op een metrostation in Moskou de overeenkomst tussen DNA polymerase en het metrostel aan het einde van de rails. Zelfs als de trein helemaal aan het uiteinde van de rails staat, zal een deel van de rails nooit onder de motor door komen. Olovnikov concludeerde dat de uiteindes van chromosomen nooit gerepliceerd kunnen worden en chromosomen als gevolg met iedere celdeling wat korter moeten worden. Wanneer de chromosoomlengte een kritiek punt bereikt, stopt de cel met delen. In 1990 werd dan ook ontdekt dat chromosomen korter worden naarmate cellen de Hayflick limiet bereiken.
Figuur 19.1 Het eind-replicatieprobleem en telomerase. (A) illustreert de verschillende manieren van DNA replicatie van de leading en de lagging strand, aan het uiteinde van een chromosoom. Wanneer de primers verwijderd worden uit de nieuw gevormde DNA strengen (B) en dit wordt aangevuld met DNA vanaf vrije –OH groepen, blijft de lagging strand korter dan de leading strand (C). Zo verdwijnt aan beide uiteinden van het chromosoom een deel DNA. Wanneer het enzym telomerase aanwezig is, wordt dit weer aangevuld (D).
19.1 Telomeren
Het is van belang dat er geen informatie in de vorm van coderend DNA verloren gaat bij iedere celdeling. De uiteindes van chromosomen, telomeren genaamd, bevatten dan ook geen genen. Telomeren bestaan uit herhalingen van een sequentie nonsens-DNA. Bij de mens is deze sequentie GGGTTA. Wanneer bij iedere celdeling een stukje telomeer verloren gaat, heeft dit dus niet direct gevolgen voor de celfunctie. Het laatste stukje van een telomeeruiteinde is enkelstrengs. Dit enkelstrengs deel wurmt zich tussen een dubbelstrengs deel waardoor de telomeer in een lus komt te liggen (zie figuur 19.2). Pas als de telomeer zo klein is geworden dat er geen lus meer gemaakt kan worden, houdt de cel op met delen. De reden dat cellen stoppen met delen wanneer telomeren te klein worden staat hierboven beschreven.
Er is een uitzondering op de regel. Als in een cel het enzym telomerase aanwezig is, worden verkorte telomeren verlengd. Telomerase bevat een RNA template waarmee het chromosoomuiteinde verlengd kan worden. Door telomerase worden herhalingen van GGGTTA aan de leading strand gezet waardoor ook de lagging strand weer verlengd kan worden (zie figuur 19.1 D). Dit is het geval in stamcellen, in kiemcellen (eicellen en zaadcellen) en in veel tumorcellen. Telomerase geeft een cel de mogelijkheid (bijna) oneindig te blijven delen. Het zou dus een voor de hand liggend medicijn tegen celveroudering kunnen vormen. De keerzijde van telomerase is echter dat tumoren ontstaan wanneer cellen alsmaar door blijven delen.
Telomeerlengte speelt een belangrijke rol in biologische veroudering. Telomeren worden vaak vergeleken met een biologische klok. Korte telomeren zijn dan ook geassocieerd met ziektes als kanker en hartziekten. De snelheid van het korter worden van telomeren bij de mens is hoger dan je zou verwachten als gevolg van DNA replicatie alleen. Het is gebleken dat ook factoren als chronische stress, een gebrek aan beweging en roken de telomeren verkorten. Korte telomeerlengtes zijn ook geassocieerd met vroegtijdige verouderingsziektes zoals het Werner syndroom en Hutchinson-Gilford progeria syndroom. Kinderen met dit soort ziektes verouderen zeer snel en sterven op jonge leeftijd. Dit onderstreept de rol van telomeren in de levensduur van de mens. Er is sinds 2011 zelfs een test op de markt die de telomeerlengte bepaalt, om een indicatie te geven van de gezondheidsstatus of zelfs de biologische leeftijd en daarmee de resterende verwachte levensduur van de klant. Vanwege relatief hoge variatie in telomeerlengte tussen verschillende cellen is de voorspellende waarde van deze test echter beperkt. Daarbij zijn telomeren bij lange na niet de enige factor die het proces van veroudering beïnvloedt.
Figuur 19.2 De structuur van een telomeerlus. Het uiterste deel van de telomeer is enkelstrengs en zit tussen een dubbelstrengs deel geschoven, waardoor een lus ontstaat
19.2 Stamcellen zorgen voor vernieuwing van weefsels
Zoals eerder genoemd worden de meeste cellen in ons lichaam vroeg of laat vervangen. De snelheid hiervan is afhankelijk van het celtype. Stamcellen vormen het reservoir van waaruit nieuwe cellen ontstaan. Pluripotente stamcellen, cellen die nog tot vrijwel ieder celtype kunnen uitgroeien, zijn alleen te vinden in embryo’s. In weefsels van de volwassen mens liggen stamcellen die specifiek zijn voor het betreffende weefsel, maar daarbinnen nog wel verschillende celtypen kunnen vormen (ze zijn multipotent). Door de aanwezigheid van telomerase kunnen stamcellen in principe oneindig delen. Wanneer er behoefte is aan nieuwe cellen in een weefsel, deelt de stamcel zich. Door bij deze deling een nog ongedifferentieerde dochtercel te maken, kan deze eerste dochtercel zich weer een aantal rondes delen om verschillende celtypes te verschaffen. De stamcel hoeft hierdoor weinig te delen. Dit heeft twee voordelen: er is minder kans op een fout bij DNA replicatie en de cel is minder metabool actief, waardoor minder zuurstofradicalen ontstaan. Hoeveel schade de cellen in het weefsel ook lijden, de stamcellen kunnen voortdurend voor weefselherstel zorgen. In de loop der jaren staan echter ook stamcellen bloot aan schadelijke (mutagene) stoffen, straling en radicalen. Stamcellen zullen hierdoor uiteindelijk ook verouderen en afsterven. Een zichtbaar gevolg hiervan is vergrijzing: het verlies van pigment in het haar. Melanocyten, de cellen die haarpigment aanmaken, bevinden zich onderin het haarzakje. De stamcellen van de melanocyten liggen wat hoger naast het haarzakje. Gedurende het verouderen van de mens is goed te zien dat wanneer de stamcellen in aantal afnemen, de melanocyten snel volgen. De oude melanocyten worden niet meer vervangen en het pigment wordt niet langer aangemaakt: het haar verliest zijn kleur. Veroudering van stamcellen kan ook worden beïnvloed door factoren in het bloed zoals hormonen. Wanneer in een onderzoek uit 2005 spiercellen van oude muizen werden blootgesteld aan bloed van jonge muizen, konden deze zich vele malen beter herstellen na schade dan in de aanwezigheid van oud bloed. De stamcellen van de spieren bleken geactiveerd door het jonge bloed.
19.3 Tumor suppressor genen stoppen de celdeling bij DNA schade
Schade aan het DNA is een belangrijke oorzaak van cellulaire veroudering. Deze schade ontstaat continu gedurende het leven. DNA kan beschadigd raken door bepaalde stoffen, straling of een fout bij de replicatie. Het DNA in onze cellen codeert onder andere voor alle eiwitten die de cel produceert. Zo kunnen beschadigingen in het DNA leiden tot veranderingen in deze eiwitten. Daardoor kan het gebeuren dat een eiwit zijn functie niet goed meer kan uitvoeren, of zodanig verandert dat het eiwit een nieuwe, schadelijke functie erbij krijgt. Zo kunnen processen in de cel ontregeld raken, wat op zijn beurt weer kan bijdragen aan verder cellulair verval.
Tumor suppressor eiwitten controleren het erfelijk materiaal en schakelen DNA reparatie mechanismen in waar nodig. Wanneer de schade te groot is om te repareren, zorgen de tumor suppressors er voor dat de cel in apoptose gaat; geprogrammeerde celdood treedt op. Hierbij wordt de cel ordelijk afgebroken en netjes opgeruimd. Wanneer cellen niet via deze weg sterven spreken we van necrose, waarbij ontsteking en littekenvorming optreedt. Apoptose is een veelvoorkomend en belangrijk proces in de gezonde mens. Al in de embryonale ontwikkeling is apoptose essentieel voor het ontstaan van onze lichaamsvorm. Gedurende het leven blijven cellen vervangen worden door het in apoptose gaan van oude cellen, die worden aangevuld met nieuwe cellen. Hoe snel dit gaat verschilt sterk per weefseltype. Epitheelcellen, zoals van de opperhuid, worden voortdurend vervangen. Dit is zichtbaar aan het stof dat zich in onze huizen ophoopt; het grootste deel hiervan bestaat uit epitheelcellen die in apoptose zijn gegaan. Van hartspiercellen wordt echter maar zo’n 1% per jaar vervangen. De vervanging van cellen gaat steeds trager naarmate de mens veroudert.
Waarom worden tumor suppressor eiwitten zo genoemd? Of de tumor suppressors nu apoptose induceren of DNA reparatie in gang zetten, in beide gevallen voorkomt dit mechanisme dat cellen met DNA schade zich blijven delen. Wanneer tumor suppressors niet meer werken, bijvoorbeeld doordat de genen coderend voor deze eiwitten muteren, kunnen cellen zich blijven delen ondanks DNA mutaties. Zo ontstaan tumoren. Belangrijke tumor suppressor eiwitten, zoals p53 en retinoblastoma-eiwit, zijn dan ook vaak door een mutatie uitgeschakeld in tumorcellen.
Wanneer telomeren te kort worden, liggen deze niet meer in een lus zoals in figuur 19.2. Nu heeft het uiteinde van het chromosoom de vorm van afgebroken DNA. De tumor suppressor eiwitten behandelen dit ook als een breuk van het DNA: het losse DNA uiteinde wordt gedetecteerd als schade en de tumor suppressor eiwitten zullen de celcyclus stopzetten en eventueel apoptose in gang zetten. Dit mechanisme zorgt ervoor dat cellen na een bepaald aantal delingen stoppen met groeien of afsterven. Wanneer dit niet gebeurt, blijven cellen met ‘losse’ DNA uiteinden zich delen. Deze uiteinden binden echter snel met elkaar, waardoor verschillende chromosomen op allerlei manieren aan elkaar vast komen te zitten. Een dergelijke recombinatie van chromosomen is typerend voor kankercellen. Dit illustreert de relatie tussen veroudering en kanker. Door cellen in apoptose te laten gaan wanneer de telomeerlus niet meer beschikbaar is of het DNA beschadigd is, wordt kanker voorkomen. Tegelijk is dit de reden waarom onze cellen, weefsels en organen verouderen. De tumor suppressor eiwitten beschermen ons tegen kanker, veroudering is de prijs die we hiervoor betalen. Dit wordt geïllustreerd in figuur 19.3. Uit onderzoek met muizen is dan ook gebleken dat overexpressie van tumor suppressor genen resulteert in versnelde celveroudering.
Figuur 19.3 De relatie tussen veroudering en kanker. Wanneer DNA schade optreedt, kunnen twee dingen gebeuren. Tumor suppressor eiwitten kunnen ingeschakeld worden, die zorgen voor een stop van de celdeling en eventueel apoptose waardoor weefsels verouderen. Wanneer dit niet gebeurt, kan het beschadigde DNA zich delen waardoor mutaties of chromosoom recombinaties optreden. Dit kan kanker tot gevolg hebben. Veroudering kan worden gezien als het gevolg van onze beschermingsmechanismen tegen kanker.
19.4 Oxidatieve stress beschadigt de cel
Een belangrijke oorzaak van DNA schade komt uit een wellicht onverwachte hoek. De zuurstof die we inademen en waar ons metabolisme afhankelijk van is, brengt continu schade toe aan onze cellen. Dit wordt ook wel de zuurstofparadox genoemd. In de mitochondriën is zuurstof nodig om de elektronentransportketen te laten verlopen. Deze keten vormt, samen met de citroenzuurcyclus, de essentie van onze stofwisseling. Door onder andere de reductie van zuurstof tot water wordt de energie geleverd waarmee ADP omgezet kan worden tot ATP. ATP levert de energie voor allerlei processen in de cel. Doordat de mitochondriën dit proces huisvesten worden deze ook wel de ‘energiefabrieken van de cel’ genoemd. Bij ongeveer 1% van alle elektronentransporten ontstaat echter een zeer schadelijk bijproduct: reactieve zuurstof. Dit reactieve zuurstof (reactive oxygen species, ROS) is een verzamelnaam voor verschillende zuurstofverbindingen met een ongepaard elektron. Deze worden ook wel zuurstofradicalen genoemd. Radicalen zijn moleculen die doordat ze een ongepaard elektron bevatten zeer reactief zijn. Voor de cel betekent dit dat een zuurstofradicaal zal reageren met het eerste het beste molecuul dat hij tegenkomt. Dit kan ieder type molecuul zijn: DNA, RNA, eiwitten, vetten et cetera. Deze moleculen worden geoxideerd door het zuurstofradicaal, ze verliezen een elektron. Hierdoor raken de moleculen beschadigd. Zo is bijvoorbeeld gevonden dat zuurstofradicalen telomeren aantasten waardoor cellen sneller verouderen.
Omdat zuurstofradicalen nu eenmaal voortdurend ontstaan in de cel, bestaan hiertegen beschermingsmechanismen. Antioxidanten geven zelf een elektron af aan de zuurstofradicalen, waardoor deze onschadelijk worden voordat ze belangrijke celstructuren kunnen aantasten. Er bestaan twee groepen antioxidanten. Tot de eerste groep behoren de enzymatische anti-oxidanten, waaronder superoxide dismutase, catalase en peroxidase. Daarnaast bestaan non-enzymatische antioxidanten zoals vitamines A, C en E en glutathion. Van de genoemde vitamines is belangrijk voldoende binnen te krijgen via de voeding. Glutathion wordt in de cel zelf aangemaakt. Wanneer in een cel de verhouding tussen zuurstofradicalen en antioxidanten verstoord raakt, bijvoorbeeld door verhoogde aanmaak van radicalen of tekort aan antioxidanten, ontstaat oxidatieve stress in de cel. Oxidatieve stress kan schade toebrengen overal in de cel en is dan ook geassocieerd met veel ziekten. Fabrikanten van voedingsmiddelen en supplementen springen graag in op het belang van antioxidanten. Het slikken van extra veel antioxidanten heeft echter geen bewezen positief effect op de gezondheid. Ook hebben zuurstofradicalen een andere rol in het lichaam: immuuncellen gebruiken zuurstofradicalen om bacteriën te doden.
Het inademen van zuurstof is niet de enige manier waarop zuurstofradicalen ontstaan. Reactieve zuurstof ontstaat ook bij andere biologische processen, zoals het vetzuurmetabolisme en ontsteking. Een vetrijk dieet en infecties kunnen hierdoor ook bijdragen aan oxidatieve stress. Ook andere leefstijl en omgevingsfactoren kunnen de aanmaak van zuurstofradicalen veroorzaken. Reactieve zuurstof en ook reactieve stikstof worden gevormd door UV-straling van de zon, luchtvervuiling, radioactieve straling en sigarettenrook.
19.5 Proteasomen
Het proteasoom is een organel in het cytoplasma dat een belangrijke rol speelt bij de homeostase, het in stand houden van de balans in de cel. Proteasomen breken eiwitten af. Wanneer een eiwit te veel wordt aangemaakt wordt het overschot afgebroken door het proteasoom. In het proteasoom worden eiwitten ‘versnipperd’ tot kleine peptides. Ook als er bij het bouwen of vouwen van een eiwit iets mis is gegaan wordt dit foute eiwit in het proteasoom geleid en afgebroken. Ook proteasomen raken beschadigd tijdens veroudering. Door ofwel minder werkzame proteasomen of een overschot aan beschadigde eiwitten kan de cel zijn homeostase niet meer in stand houden. Dit leidt tot cellulair verval. Gedurende het leven neemt de activiteit van proteasomen af. Wanneer in jonge cellen in kweek de proteasoomfunctie experimenteel wordt verminderd, sterven deze cellen snel. Uit een opmerkelijk onderzoek van Chondrogianni et al bleek dat de zogenaamde ‘centenarians’, mensen die met een leeftijd van boven de 100 nog goed functioneren, een proteasoomactiviteit hebben vergelijkbaar met 20-jarigen.
19.6 Ontsteking
Ontsteking is de natuurlijke reactie van ons immuunsysteem op weefselschade. Factoren die ontsteking kenmerken zijn onder andere Creactief proteïne en bepaalde cytokinen, chemokinen en hormonen. Veroudering gaat vaak samen met ‘systemische laaggradige ontsteking’, een voortdurend aanwezige sluimerende ontsteking door het hele lichaam. Van deze verhoging van ontstekingsfactoren merkt de patiënt in principe niets. Deze ontstekingsfactoren, zoals cytokinen IL-6 en TNF-α, zijn echter sterk geassocieerd met allerlei verouderingsziekten. Het is onduidelijk of deze ontstekingsfactoren oorzaak of (bijkomend) gevolg zijn van veroudering. Oxidatieve stress veroorzaakt ontsteking, omdat hierbij weefselschade optreedt. Ook worden ontstekingsfactoren uitgescheiden door vetcellen. Dit verklaart waarom naast blootstelling aan infecties en trauma ook leefstijlfactoren zoals overgewicht en roken de aanmaak van ontstekingsfactoren versterken. Een ongezonde leefstijl resulteert in meer blootstelling aan zuurstofradicalen en meer aanmaak van ontstekingsfactoren door vetcellen. Gezond eten en veel lichaamsbeweging verlagen ontsteking in het lichaam en kunnen bescherming bieden tegen verouderingsziekten. Tijdens lichaamsbeweging worden cytokinen zoals TGF-β en IL-10 aangemaakt die ontsteking onderdrukken. Meer over ontsteking, oxidatieve stress en ouderdomsziekten is te lezen in hoofdstuk 20.
19.7 Epigenetische veranderingen
Veroudering blijkt ondermeer het gevolg te zijn van een interactie tussen enerzijds genetische (telomeren, tumor suppressor genen) en anderzijds omgevingsfactoren (oxidatieve stress, dieet). Naast het DNA dragen chromosomen echter extra informatie, welke epigenetisch wordt genoemd. Deze term werd voor het eerst gebruikt door Dr. Conrad Wellington in 1940. Hoewel hij op dit moment nog geen idee had van de structuur van het DNA, beschreef hij de epigenetica, wat letterlijk ‘op’ of ‘boven’ de genetica betekent, als ‘the interactions of genes with their environment which bring the phenotype into being’, oftewel de interactie tussen genen en de omgeving. Echter, sinds de beschrijving van de structuur van het DNA door Watson en Crick in 1953 en vele decennia van onderzoek is in 2009 een definitie opgesteld van dit fenomeen. Epigenetica wordt momenteel gedefinieerd als een fenotype veroorzaakt door veranderingen in een chromosoom zonder veranderingen in de DNA sequentie. Deze veranderingen kunnen plaatsvinden in de eiwitten die zich om het DNA heen bevinden, of op het DNA zelf.
De totale lengte van ons DNA is uitgerold 2 meter. Om deze lange sliert DNA in een celkern van gemiddeld 30 nanometer te passen wordt het DNA opgevouwen in chromatine. Toch is chromatine niet simpelweg een verzameling van ‘opvouweiwitten’ om te voorkomen dat de DNA-streng in de knoop komt. Het chromatine bestaat uit eiwitten die we histonen noemen. Deze histonen kunnen gemodificeerd worden door middel van acetylatie, methylatie of fosforylatie van de N-terminale staart van deze eiwitten. Deze modificaties hebben als gevolg dat het DNA strakker of losser ingepakt wordt. Het ‘strakke’ chromatine wordt heterochromatine genoemd en het ‘losse’ chromatine euchromatine. DNA ingepakt in heterochromatine is over het algemeen inactief, terwijl DNA ingepakt in euchromatine juist actief is. Los chromatine geeft transcriptiefactoren makkelijker toegang tot de promotorregionen van genen dan strak chromatine. Kortom, chromatine, en dus de modificaties op histonen, beïnvloeden genexpressie. Omdat genen vaak dicht bij elkaar liggen is ook een specifiekere regulatie van genexpressie noodzakelijk. Dit wordt gedaan door middel van methylering van het DNA zelf, namelijk methylatie van de cytosine nucleotiden. Methylatie van cytosines in de promotor van een gen zorgt ervoor dat het gen ‘uit’ staat.
Deze epigenetische veranderingen kunnen gewoon meegenomen worden bij de celdeling. Dit betekent dat dochtercellen dezelfde epigenetische architectuur hebben als de moedercel. Net zoals het bij DNA replicatie wel eens misgaat, gaat het kopiëren van epigenetische markeringen ook niet altijd goed. De error rate van DNA replicatie is 1 op de 10 miljoen baseparen, maar het kopiëren van de methylatie van cytosine gaat vaker fout, namelijk 1 op de 10.000. Dit houdt in dat een cytosine die gemethyleerd was in de moedercel, niet meer gemethyleerd is in de dochtercel, of andersom. Ook histonmodificaties veranderen zo over de tijd. Opstapeling van dergelijke kleine veranderingen, ‘epimutaties’, kan tot een veranderd genexpressiepatroon leiden.
In het licht van veroudering speelt epigenetica een belangrijke rol. Doordat weefsels ouder worden stapelen epimutaties zich op, waardoor de cellen steeds instabieler worden. Dit is één van de redenen waarom het ouder worden een risicofactor is voor het krijgen van ziekten zoals kanker. Ook verklaart dit proces gedeeltelijk waarom eeneiige tweelingen gedurende het leven soms minder op elkaar gaan lijken of dat de één wel een ziekte krijgt en de ander niet. Dit werd onderzocht door dr. Fraga in 2005. Zij vergeleek de methylatie en histonmodificatiepatronen van oude en jonge eeneiige tweelingen. Het bleek dat jonge tweelingen epigenetisch meer gemeen hadden dan oude tweelingen. Een bevinding was bovendien dat oudere tweelingen die als kind uit elkaar waren gehaald epigenetisch meer van elkaar verschilden dan tweelingen die samen opgegroeid waren. Dit suggereert een interactie tussen de omgeving en epigenetica.
Epigenetica kan ook gebruikt worden om veroudering zelf te meten. Echter, niet iedere epigenetische markering is hiervoor informatief. Het genoom van een humane cel bevat doorgaans tientallen miljoenen DNA methylaties. Recent werd aangetoond dat wanneer naar de methylatiestatus (wel of niet gemethyleerd) van 353 specifieke locaties in het genoom gekeken wordt, de biologische leeftijd hiermee zeer nauwkeurig geschat kan worden. Dit principe heeft als bijnaam de ‘epigenetische klok’ gekregen, en kan gebruikt worden bij onderzoek naar veroudering in verschillende weefseltypes. Zo is bijvoorbeeld gevonden dat veel maligne tumoren een versnelde biologische veroudering vertonen. Sommige borstkankertumoren lijken echter juist een ‘verjonging’ te hebben doorgemaakt, wat suggereert dat in deze cellen de alarmsignalen van veroudering en kanker hebben weten te omzeilen.
Literatuur
- Shay JW and Wright WE. Hayflick, his limit, and cellular ageing. Nat. Rev. Molec. Cell Biol. 1 (1), 7276 (2000).
- Sharpless NE and DePinho RA. How stem cells age and why this makes us grow old. Nat Rev Mol Cell Biol. 8(9), 703713 (2007).
- Stanner SA, Hughes J, Kelly CN, Buttriss J. A review of the epidemiological evidence for the ‘antioxidant hypothesis. Public Health Nutr 7 (3), 40722 (2004).
- Nishimura EK, Granter SR, Fisher DE. Mechanisms of hair graying: incomplete melanocyte stem cell maintenance in the niche. Science 307 (5710), 720724 (2005).
- Conboy IM, Conboy MJ, Wagers AJ, Girma ER, Weissman IL, Rando TA. Rejuvenation of aged progenitor cells by exposure to a young systemic environment. Nature 433 (7027), 760764 (2005).
- Chondrogianni N, Petropoulos I, Franceschi C, Friguet B, Gonos ES. Fibroblast cultures from healthy centenarians have an active proteasome. Experimental Gerontology 35, 722728 (2000).
- Franceschi C, Capri M, Monti D, Giunta S, Olivieri F, Sevini F et al.. Inflammaging and ant inflammaging: A systemic perspective on aging and longevity emerged from studies in humans. Mech Ageing Dev 128, 92105 (2007).
- Fraga MF et al. Epigenetic differences arise during the lifetime of monozygotic twins. Proc Nat Acad Sci 102(30), 106049 (2005).
- Horvath S. DNA methylation age of human tissues and cell types. Genome biology 14(10), R115 (2013).
