18. Oorsprong van chronische ziekten in het vroege leven
Auteur: prof. dr. Margot van Eck van der Sluijs-van de Bor
Observaties aan het einde van de twintigste eeuw hebben ons getoond dat er associaties bestaan tussen het gewicht bij de geboorte en het ontstaan van ziekten op volwassen leeftijd. Studies uit het Verenigd Koninkrijk en Finland toonden een verband tussen het geboortegewicht en het sterven aan hart- en vaatziekten in het zesde en zevende levensdecennium: naarmate het geboortegewicht lager was, nam de kans op sterfte toe. Overeenkomstige verbanden werden gevonden voor de relatie tussen geboortegewicht en het ontstaan van diabetes mellitus type II. Deze associatie werd aangetoond over de hele range van geboortegewichten. Dus ook voor de gewichten tussen de 10e en 90e percentiel van de geboortegewichten.
Bij volwassenen, die in West-Nederland tijdens of kort na de Hongerwinter (1944-1945) zijn geboren, wordt op volwassen leeftijd vaker de diagnose hart-en vaatziekte en/of diabetes mellitus type II gesteld dan bij volwassenen waarvan de moeder tijdens de zwangerschap niet ondervoed was.
Bovengenoemde bevindingen hebben geleid tot de hypothese dat ‘ervaringen’ in de vroege fase van het leven een belangrijke rol spelen bij het ontstaan van ziekten op volwassen leeftijd. Het gaat hierbij niet alleen om gebeurtenissen tijdens de embryonale en foetale ontwikkeling, maar ook om ervaringen, die in de eerste levensjaren zijn opgedaan. Ondervoeding in de postnatale periode ten gevolge van ernstige ziekte of slechte leefomstandigheden of (ongewenste) overvoeding van kinderen met een laag geboortegewicht kunnen hiervoor heel bepalend zijn. Zij leveren een belangrijke bijdrage aan het ontstaan van hart- en vaatziekten en diabetes mellitus type II op volwassen leeftijd. Er is ook bewijs dat onvoldoende groei in de eerste fase van het leven kan leiden tot (degeneratieve) ziekten later in het leven, zoals obesitas, osteoporose, obstructieve luchtwegaandoeningen, cognitieve beperkingen en psychische stoornissen. Ook het optreden (ontstaan) van verschillende vormen van kanker wordt in verband gebracht met ‘ervaringen’ in de vroege fase van ontwikkeling.
Nadat deze eerste observaties waren gedaan, werd de foetale groeivertraging (die leidde tot het lagere geboortegewicht) als oorzaak beschouwd voor het ontstaan van ziekte. Tegenwoordig wordt echter het lagere geboortegewicht gezien als een (surrogaat) maat voor een minder optimale intrauteriene situatie. Dit inzicht kwam met name tot stand toen duidelijk werd dat volwassenen, waarvan de moeder in het eerste trimester van de zwangerschap honger had geleden en die geboren waren met een normaal geboortegewicht, op vol wassen leeftijd eveneens een verhoogd risico liepen om hart- en vaatziekten, overgewicht en diabetes mellitus type II te ontwikkelen.
Op basis van bovenstaande bevindingen formuleerden Barker c.s. de volgende hypothese. De foetus of het jonge kind anticipeert op basis van ‘ongunstige ervaringen’ op blijvende ongunstige omstandigheden in het verdere leven. Indien deze ‘ongunstige omstandigheden’ uitblijven, ontstaat er ziekte op volwassen leeftijd. Aanvankelijk werd deze hypothese bekend onder de naam van degene die deze als eerste had geformuleerd: de Barker hypothese. Tegenwoordig spreekt men liever over: The developmental origins of health and disease hypothesis.
18.1 Aanpassingsmechanismen die ten grondslag (kunnen) liggen
aan de observaties
Bij de conceptie ontvangt ieder mens genetische informatie van beide ouders. Op basis van deze informatie zal het embryo zich ontwikkelen in de baarmoeder. Om deze ontwikkeling optimaal te laten verlopen is een aantal voorwaarden noodzakelijk. De placenta moet goed functioneren, waardoor de foetus van voldoende nutriënten en zuurstof via de placenta en navelstreng wordt voorzien. Bovendien moet de moeder in een optimale endocriene toestand verkeren.
18.2 Plasticiteit van de ontwikkeling
Indien één of meerdere van deze factoren verstoord zijn, zal de foetus reageren met aanpassingen in stofwisseling, lichaamssamenstelling en bloedstroom. Hierdoor bereidt de foetus zich voor om overeenkomstige ‘ongunstige’ omstandigheden later in het leven goed te kunnen weerstaan. Dit fenomeen wordt plasticiteit van de ontwikkeling genoemd (developmental plasticity). Het houdt in dat de ontwikkeling van fysiologische en metabole eigenschappen wordt bepaald door factoren uit de omgeving (figuur 18.1). Dit kan betekenen dat wanneer de omstandigheden in het latere leven verschillen van die in de vroege fase van het leven fysiologische en metabole eigenschappen niet goed zijn ingesteld voor deze ‘nieuwe’ situatie. De kans op het ontstaan van ziekten neemt hierdoor toe.
Om dit fenomeen te begrijpen is een aantal kenmerken van belang:
- De aard van het antwoord (response) zal gedeeltelijk afhankelijk zijn van de aard van het gegeven signaal.
- Er zijn kritische perioden (‘windows’) voor plasticiteit in verschillende orgaansystemen. Op het moment dat een systeem het meest in ontwikkeling is, zal het het meest gevoelig zijn voor verstoring van een normale ontwik
keling. Aanpassing van het systeem in deze fase van ontwikkeling zal levenslange consequenties hebben.
-
De duur van plasticiteit van de ontwikkeling is beperkt in de tijd (figuur 18.2). Zodra orgaansystemen volledig zijn aangelegd is plasticiteit niet meer mogelijk. De tijdsduur waarin een orgaansysteem gevoelig is, is afhankelijk van de aard van het systeem. Betreft het processen die te maken hebben met groei en stofwisseling, zoals in de hersenen, dan zal de duur van de plasticiteit langer zijn dan wanneer het een orgaan betreft waarvan de ontwikkeling zich over een minder lange periode uitstrekt, zoals bijvoorbeeld het hart.
-
Niet alle ongunstige omgevingsfactoren veroorzaken tijdens de vroege ontwikkeling een plasticiteit in de ontwikkeling. Er zijn ook factoren die pathologische schade aanbrengen en tot een verstoring van de normale aanleg van een orgaan leiden, resulterend in anatomische afwijkingen.
Figuur 18.1 Plasticiteit van ontwikkeling. Spreiding van fysiologische eigenschappen om een beoogde maximale fitheid te bereiken. De foetus bereidt zich voor op overeenkomstige omstandigheden later in het leven. Dit fenomeen wordt plasticiteit van de ontwikkeling genoemd (developmental plasticity). Het houdt in dat de ontwikkeling van fysiologische en metabole eigenschappen wordt bepaald door factoren uit de omgeving. Dit kan betekenen dat wanneer de omstandigheden in het latere leven verschillen van die in de vroege fase van het leven, fysiologische en metabole eigenschappen niet goed zijn ingesteld voor deze ‘nieuwe’ situatie. De kans op het ontstaan van ziekten neemt hierdoor toe (ontleend aan Gluckman PD & Hanson MA. Developmental origins of health and disease. Cambridge, Cambridge University Press, 2006).
18.3 Adaptieve responsen tijdens de ontwikkeling
Het embryo of de foetus kunnen op verschillende manieren reageren op signalen uit de omgeving.
- Het kan gaan om tijdelijke responsen die een evenwicht moeten herstellen. Deze leiden niet tot veranderingen in ontwikkelingstrajecten.
- Er zijn echter ook situaties waarin de omgevingsfactor chronisch of steeds terugkerend aanwezig is en hierdoor de tijdelijke homeostatische aanpassingen niet meer voldoende zijn en het ontwikkelingstraject veranderd moet worden.
- De respons die optreedt als gevolg van een prikkel of signaal is niet in eerste instantie een fysiologische aanpassing die van onmiddellijk voordeel is voor het ontwikkelende embryo/foetus, maar een voorspellend antwoord vormt op een verwachte situatie later in het leven. Deze respons is dus gericht op het verhogen van de overlevingskansen in een te verwachten leefsituatie. Dit wordt de predictieve, adaptieve respons (PAR) genoemd.
18.3 Predictieve, adaptieve respons (PAR)
Het PAR-concept veronderstelt dat de relatie tussen de voorspelde situatie tijdens de ontwikkeling en de actuele situatie op volwassen leeftijd niet lineair is (figuur 18.2). Tijdens de embryonale en foetale ontwikkeling voorspelt het embryo/de foetus de toekomstige situatie op basis van informatie verkregen via de moeder en stelt hierbij zijn/haar te verwachten volwassen fysiologie in door het kiezen van een traject van ontwikkeling. Omdat foetale groei beperkt wordt door de moederlijke factoren, weerspiegelt de foetale groei minder de genetische potentie van de foetus. Echter, de fysiologische eigenschappen die verbonden zijn met een beoogde maximale fitheid zijn gelukkig niet eng begrensd, maar aan een bepaalde spreiding onderhevig. Daarom is er een spreiding in omgevingsomstandigheden tijdens het volwassen leven waarbij de mens optimaal fit is. Hieraan is uiteraard een bovengrens verbonden (zie grijze strook in figuur 18.1).
18.2 De plasticiteit van ontwikkeling neemt af, terwijl de blootstelling aan ongunstige omgevingsfactoren toeneemt tijdens het leven.
Een toereikende PAR wordt beschouwd als een PAR die de fysiologie van een orgaan zo heeft geregeld dat maximale fitheid tijdens het volwassen leven bereikt kan worden. Een ontoereikende PAR leidt ertoe dat de fysiologische aanpassingen zodanig zijn geweest dat deze tot een verminderde fitheid leiden. Dit betekent voor de mens een verhoogd risico op ziekte.
De PARs behelzen dus een blijvende fysiologische verandering in het organisme. Deze veranderingen worden veroorzaakt door epigenetische veranderingen. Maternale voeding, leefstijl, gedrag kunnen alle een epigenetische modificatie van het genoom veroorzaken: hypo- of hypermethylering van het DNA, acetylering van de histonen. Het gevolg is, afhankelijk van het gemodificeerde gen, een verandering in expressie van genen en derhalve in de productie van aminozuren, die de basis vormen voor eiwitten als enzymen en enkele hormonen. De fysiologische eigenschappen worden hiermee dus gewijzigd ten opzichte van de oorspronkelijke (op basis van de parentale genetisch geprogrammeerde eigenschappen).
Het PAR model gaat ervan uit dat het ontwikkelende embryo/foetus of de pasgeborene voortdurend aftast hoe zijn omgeving (informatie van moeder via placenta, navelstreng of borstvoeding) eruit ziet tijdens de plastische fase. Omdat de voedingstoestand waarschijnlijk de meest belangrijke is om te overleven, ligt het voor de hand dat de systemen die het meest gevoelig zijn om opnieuw geprogrammeerd te worden de volgende zijn: metabolisme, groei, reproductie en stresstolerantie.
Zoals beschreven gaat het PAR-concept uit van een voorspelling van de situatie op latere leeftijd. Er kunnen zich situaties voordoen waarin de voorspelling niet juist blijkt te zijn geweest. Indien een embryo/foetus onvoldoende voeding heeft ontvangen en zich derhalve heeft voorbereid op een buitenbaarmoederlijk leven met een beperkte hoeveelheid voeding, is de fysiologie van het pasgeboren kind niet geprogrammeerd om met een normaal voedselaanbod om te gaan. Er bestaat dus eigenlijk een ‘mismatch’ tussen de verwachte en werkelijke situatie (figuur 18.1). Dit kan resulteren in een verhoogde kans op bijvoorbeeld snelle toename in lichaamsgewicht of zelfs overgewicht bij kinderen met een laag geboortegewicht.
De gevolgen van een tijdelijke ongunstige omstandigheid in de vroege ontwikkeling kunnen hun weerslag hebben op volgende generaties. De blijvende (her)programmering van fysiologische en metabole functies (bijvoorbeeld door DNA-methyleringsveranderingen) kunnen worden doorgegeven aan volgende generaties. Het verhoogde risico op hart- en vaatziekten, insuline-intoleratie en een gestoorde hypothalame-hypofysaire-bijnier-as (HPA-as) kunnen hierdoor ook in volgende generaties optreden. Ook in het kader van reproductie zien wij blijvende veranderingen in volgende generaties: de kinderen van vrouwen, waarvan de moeder tijdens hun embryonale ontwikkeling honger heeft geleden tijdens de Hongerwinter, hebben gemiddeld een lager geboortegewicht dan de kinderen van grootmoeders die geen honger hadden geleden. Ook in experimenteel onderzoek met ratten is aangetoond dat tijdelijke ongunstige omstandigheden hun weerslag kunnen hebben in meerdere volgende generaties (figuur 18.3).
18.3 Doorgeven van epigenetische veranderingen aan volgende generaties. Verdere toelichting is opgenomen in de bijbehorende tekst (ontleend aan Gluckman PD & Hanson MA. Developmental origins of health and disease. Cambridge, Cambridge University Press, 2006).
Er zijn mogelijk ook andere factoren die tijdens de vroege ontwikkeling invloed kunnen hebben op de programmering van fysiologische en metabole processen. Blootstelling aan hormoonverstorende stoffen (bijvoorbeeld pesticiden) in de vroege fase van de ontwikkeling heeft blijvende consequenties voor het functioneren van de HPA-as. Overgewicht, insulineintolerantie en gedragsstoornissen kunnen hiervan het gevolg zijn. Een duidelijk verband is inmiddels aangetoond tussen intrauteriene blootstelling aan PCB’s en het ontwikkelen van overgewicht op de kinderleeftijd. Blootstelling aan pesticiden in deze fase van de ontwikkeling is geassocieerd met een verhoogd risico op de ontwikkeling van (cognitieve) gedragsstoornissen.
Literatuur
- Osmond C, Barker DJP, Winter PD, Fall CHD, Simmonds SJ. Early growth and death from cardiovascular disease in women. BMJ 307, 15191524 (1993).
- Barker DJP, Mothers, babies and health later in life. Tweede druk. Edinburgh, Churchill Livingstone (1998).
