3. Bevruchting en implantatie
Auteurs: Prof. dr. Margot van Eck van der Sluijs-van de Bor en Dr. Eva J. Sugeng
In het vorige hoofdstuk is beschreven hoe de gameten bij de man en de vrouw worden geproduceerd. Een nieuw leven begint bij de conceptie (bevruchting). Het proces van bevruchting en implantatie van de vrucht in de uterus wordt in dit hoofdstuk beschreven. De volgende onderwerpen komen hierbij aan bod:
- Bevruchting
- Morula
- Blastula
- Implantatie
3.1 Bevruchting
De bevruchting van de oöcyt door het spermatozoön vindt meestal plaats in de ampulla (wijde uiteinde) van de tuba uterina (eileider). Daarom moeten de spermatozoa, na de ejaculatie van het sperma door de man in de vagina van de vrouw, nog een lange tocht afleggen om in de ampulla te komen. Bij de ejaculatie komen miljoenen spermatozoa in de vagina, die allemaal aan deze lange reis beginnen. Slechts enkele zullen uiteindelijk in de ampulla van de tuba uterina aankomen. De tocht wordt bemoeilijkt doordat de spermatozoa tegen de richting van de ritmische contracties van de tuba uterina (om de oöcyt naar de uterus te stuwen) in moeten zwemmen. Onderweg sterven er vele spermatozoa omdat zij niet in staat zijn zo ver te ‘zwemmen’ wegens gebrek aan energie (onvoldoende voedingsstoffen en/of mitochondriën), of omdat zij een afwijkende vorm hebben. De spermatozoa die wél in de ampulla aankomen, beginnen daar de strijd om de oöcyt te bevruchten. Spermatozoa worden door middel van rheotaxie (beweging onder invloed van stroming van het water), thermotaxie (beweging onder invloed van warmte) en chemotaxie (beweging onder invloed van bepaalde concentratiegradiënten) naar de eicel aangetrokken. Allereerst is er een stroomgradiënt van ampulla regio naar isthmus regio (het smalle gedeelte van de eileider) waarneembaar en hebben spermatozoa de voorkeur tegen de stroom in te zwemmen (rheotaxie). Daarnaast zijn gecapaciteerde spermatozoa in staat warmteverschillen te voelen tot 0.014 graden Celsius verschil en hebben de voorkeur te zwemmen van kouder naar warmer (thermotaxie) (Bahat et al. 2012). In de tuba uterina is een thermale gradiënt aanwezig waarbij de isthmus kouder is en de ampulla warmer is. Naast temperatuur is sprake van moleculen die door de oöcyt en omringende cellen worden uitgestoten in de ampulla regio zoals het hormoon progesteron. Progesteron bindt een receptor die Ca+ kanalen activeert, waardoor de frequentie van rotatie van het flagellum omhoog gaat (chemotaxie) (Strunker et al. 2011). Zoals in het vorige hoofdstuk is beschreven, verdwijnen na binnenkomst in de uterus de eiwit-coating en het merendeel van de oppervlaktemembraanmoleculen van de spermatozoa, waardoor zij in staat zijn tot het binden en samensmelten met de celmembraan van de oöcyt.
Figuur 3.1 De bevruchting van het ovum door de spermatozoön. Eén of meerdere spermatozoa dringen de zona pellucida binnen. De inhoud van het acrosoom wordt uitgestort waardoor de zona pellucida in het traject dat het spermatozoön wil afleggen, wordt afgebroken. Slechts één spermatozoön kan fuseren met de celmembraan van de oöcyt. Dit spermatozoön stort zijn celkern uit in het cytoplasma van de oöcyt en voorkomt dat andere spermatozoa de celmembraan van de oöcyt kunnen penetreren om hun celkern uit te storten. Verdere toelichting is opgenomen in de bijbehorende tekst.
De oöcyt is omgeven door de zona pellucida (figuren 2.8 en 3.1). Het spermatozoön zal deze laag moeten binnendringen alvorens bij de oöcyt te kunnen komen. Omdat het spermatozoön door zijn staart een roterende beweging maakt, zal bij aanraking van de zona pellucida (een hard oppervlak) het hele spermatozoön gaan roteren. Het spermatozoön functioneert als het ware als een boor. Hierdoor wordt een gaatje in de zona pellucida geboord, waardoor de wand van de oöcyt wordt bereikt. Het doorboren van de zona pellucida wordt mede mogelijk gemaakt doordat tijdens het eerste contact van het spermatozoön met de zona pellucida de inhoud van het acrosoom wordt uitgestoten, waarbij hyaluronidase vrijkomt. Dit enzym is in staat de verbindingen tussen de eiwitten in de zona pellucida af te breken. Op het moment dat de celmembraan van het spermatozoön de celmembraan van de oöcyt raakt, zullen deze celmembranen zich openen en kan de kern van het spermatozoön in het cytoplasma van de oöcyt worden opgenomen. Dit is het moment van de bevruchting. Zodra de membranen van het spermatozoön en de oöcyt zijn versmolten, begeven granulae uit het cytoplasma van de oöcyt zich naar de celmembraan om hydrolytische enzymen uit te scheiden. Hierdoor verandert de structuur van de glycoproteïnen in de zona pellucida op een zodanige wijze dat deze is verhard en niet meer doorgankelijk is voor andere spermatozoa. Op deze manier wordt voorkomen dat de oöcyt door meerdere spermatozoa wordt bevrucht (polyspermie).
De oöcyt, die nog steeds in de metafase van meiose II verkeert, zal de meiose verder afmaken, waarbij een nieuw (tweede) poollichaam ontstaat (figuur 2.7).Het eerste poollichaampje kan zich ook nog opnieuw delen, zodat er soms in totaal drie poollichaampjes worden gevormd. In de bevruchte oöcyt bevinden zich nu 23 chromosomen (ieder bestaande uit één chromatide) van de vader en 23 chromosomen (ieder bestaande uit één chromatide) van de moeder. Volgens een mitotische deling worden uit deze bevruchte oöcyt twee identieke cellen gevormd.
De bevruchting van de oöcyt moet binnen 24 uur na de ovulatie hebben plaatsgevonden. Als deze niet plaatsvindt, sterft de oöcyt.
3.2 Morula
In de daarop volgende vier tot vijf dagen worden door mitotische klievingsdelingen iedere twaalf uur nieuwe identieke cellen (blastomeren) gevormd (figuur 3.2). Wanneer de vrucht uit meer dan zestien cellen bestaat, wordt de vrucht morula genoemd. Kenmerkend voor het morulastadium is dat alle cellen identiek en totipotent zijn. Hoewel de morula uit steeds meer cellen gaat bestaan, neemt de grootte van de morula niet toe. Dit omdat de cellen na de deling steeds kleiner worden, en het geheel van cellen in volume niet kan groeien doordat de zona pellucida de morula nog omgeeft. Ondertussen wordt de morula voortgestuwd naar de uterus. Ongeveer 3-4 dagen na de bevruchting wordt de uterus bereikt. Er komen openingen in de zona pellucida waardoor vocht uit de uterus tussen de cellen van de morula naar binnen treedt. De zona pellucida, die de morula nog omgeeft, verdwijnt geleidelijk, in het Engels ‘hatching’ genoemd (definitie: het uittreden van het embryo uit de eicelschil). Hatching vindt plaats ongeveer 4-5 dagen na bevruchting.
3.3 Blastula
In het centrum van de morula ontstaat een met vocht gevulde holte, blastocoel. De totipotente cellen van de morula gaan zich nu differentiëren (figuur 3.2). De buitenste cellen strekken zich en vormen de trofoblast. De binnenste cellen worden door het vocht van de blastocoel naar één plaats, excentrisch, gedreven. Dit wordt wel de embryonale pool genoemd. Deze groep cellen vormt de 'binnenste celmassa' of embryoblast. De embryoblast bestaat uit cellen die zich nog tot ieder celtype kunnen ontwikkelen (pluripotent) en worden daarom embryonale stamcellen genoemd. Op het moment dat er twee verschillende celtypes aanwezig zijn, wordt de vrucht blastula of blastocyst genoemd.
Figuur 3.2 De eerste celdelingen na de bevruchting. Na de bevruchting groeperen de chromosomen van de moeder en de vader zich. Vervolgens treedt de eerste celdeling op. Verdere toelichting is opgenomen in de bijbehorende tekst.
De trofoblast differentieert zich aan deze zijde van de embryoblast in twee structuren: de cytotrofoblast, bestaande uit cellen met kernen, die volgens een mitotisch proces delen, én de syncytiotrofoblast, bestaande uit een webstructuur waarin de wanden van de cellen verdwenen zijn, waarin nog wel celkernen zichtbaar zijn, maar waarin geen mitotische delingen meer plaatsvinden.
3.4 Implantatie
De implantatie (innesteling) van de blastula in het endometrium (slijmvlies) van de uterus vindt zes tot tien dagen na de bevruchting plaats. Op dat moment verkeert het endometrium in de secretoire (ook wel luteale of progestatieve) fase. In deze fase zijn er drie lagen in het endometrium te onderscheiden: de onderste laag (basale laag), de middelste laag die sponsachtig is vanwege de grote hoeveelheid klieren en opgekrulde, kleine arteriae (slagaders), en de buitenste laag, het epitheel. De blastula kan zich in principe op iedere plaats in de uterus innestelen. Er zijn echter plaatsen die de voorkeur hebben om de ontwikkeling van de vrucht goed te laten verlopen en de baring uiteindelijk mogelijk te maken. Doorgaans vindt implantatie plaats aan de ventrale of dorsale zijde van de uterus (zie Appendix voor toelichting anatomische vlakken en termen).
De blastula zoekt met de pool waarin de embryoblast zich bevindt contact met de uteruswand. Als de zona pellucida volledig is verdwenen is de blastula in staat zich te nestelen in de uteruswand. De aanwezigheid van progesteron (uit het corpus luteum) speelt hierbij een belangrijke rol want dat zorgt voor het in stand houden van het endometrium slijmvlies.
Voor een succesvolle implantatie is een goede ‘communicatie’ tussen de trofoblast van de blastula en het endometrium noodzakelijk. Er zijn diverse moleculen bij betrokken. Ten eerste vormen op de contactplaats de epitheliale cellen van het endometrium kleine uitstulpingen met koolhydraatreceptoren. Het L-selectine op de trofoblast bindt zich aan de koolhydraatreceptor op het endometrium en daarmee kan de implantatie beginnen. Na de hechting van de blastula aan het endometrium, wordt door de blastula hyaluronidase geproduceerd dat de verbindingen tussen de epitheelcellen van het endometrium afbreekt. De uitlopers van de syncytiotrofoblast kunnen nu tussen de epitheelcellen door het endometrium van de uterus binnengaan. Bij het verdere implantatieproces spelen integrinen (receptoren die een rol spelen bij het hechten van een cel aan het omgevende weefsel) uit de trofoblast, en laminine en fibronectine uit het endometrium een belangrijke rol. De integrinereceptor voor laminine bevordert de hechting van de blastula, terwijl de integrinereceptor voor fibronectine de migratie van de blastula in het endometrium stimuleert.
Aangezien de helft van de antigenen van de vader komt, zou de blastula tijdens de implantatie in de uterus als lichaamsvreemd kunnen worden beschouwd. Om afstoting van de blastula tegen te gaan, vinden er tijdens de zwangerschap een aantal immunologische aanpassingen plaats bij de moeder (hoofdstuk 13).
Ondertussen is de syncytiotrofoblast ook het hormoon humaan choriongonadotrofine (hCG) gaan produceren. hCG voorkomt dat het corpus luteum degenereert en waarborgt hiermee de productie van progesteron, dat zo belangrijk is voor het in stand houden van de zwangerschap. Zwangerschapstesten zijn gericht op den aantonen van hCG in de urine van de moeder.
Literatuur
- Bahat A, Caplan SR & Eisenbach M. Thermotaxis of human sperm cells in extraordinarily shallow temperature gradients over a wide range. PLoS ONE 7(7): e41915. doi:10.1371/journal.pone.0041915.
- Heineman MJ, Bleker OP, Evers JLH, Heintz APM (red), Obstetrie en Gynaecologie.
- De voortplanting van de mens. Vijfde druk. Maarssen, Elsevier (2007).
- Sadler TW. Langman’s Medical Embryology. Elfde druk. Philadelphia PA, Lippincott Williams & Wilkins (2010).
- Strünker T, et al. The CatSper channel mediates progesterone-induced Ca2+ influx in human sperm. Nature 471, 382-386 (2011).
