2. Gametogenese
Auteur: Prof. dr. Margot van Eck van der Sluijs-van de Bor
In dit leerboek houden wij de conceptie (bevruchting) aan als het beginpunt voor een nieuw leven (zie voorwoord). Hiervoor zijn gameten (voortplantingscellen) nodig: één van de man (vader) en één van de vrouw (moeder). De mannelijke gameten worden geproduceerd in de testes (teelballen); de vrouwelijke gameten in de ovaria (eierstokken). De productie van gameten (gametogenese) is niet identiek bij beide seksen. In dit hoofdstuk wordt eerst de gametogenese van de man en vervolgens die van de vrouw beschreven.
De volgende onderwerpen komen hierbij aan bod:
- Anatomie van de geslachtsorganen
- Spermatogenese en oögenese
- Hormonale aansturing van de gametogenese
2.1 Man - Productie van gameten: spermatogenese
2.1.1 Anatomie van gameetproducerende geslachtsorganen bij de man
In figuur 2.1 is schematisch de anatomie van de mannelijke geslachtsorganen weergegeven.
Figuur 2.1 Schematische weergave van de geslachtsorganen van de man: frontale doorsnede. Vesica urinaria: urineblaas; ureter: urineleider; vesicula seminalis: zaadblaasje; prostata: prostaat; glandula bulbourethralis: bulbo-urethrale klieren/klieren van Cowper; urethra: urinebuis; epididymis: bijbal; testis: zaadbal; vas deferens: zaadleider.
De productie van spermatozoa (mannelijke gameten) vindt, onder een temperatuur van 33-34 graden Celsius, plaats in de beide testes, die zijn verdeeld in compartimenten (figuur 2.2). In ieder compartiment bevindt zich een zeer lange, opgekrulde buis (tubulus seminiferus).
Tijdens de embryonale fase ontstaan de primordiale kiemcellen als aparte cellen in de epiblast. Na enige tijd gaan deze primordiale kiemcellen migreren naar de genitale plooien waar de gonaden zich ontwikkelen (zie hoofdstuk 14). Als de primordiale kiemcellen zijn aangekomen in de gonaden noemen we ze gonocyten. Deze gonocyten worden omgeven door steuncellen. De steuncellen zijn afkomstig van het oppervlakte-epitheel van de testis en worden Sertolicellen genoemd.
Figuur 2.2 Schematische weergave van de structuur van de testis: transversale doorsnede.
Vóór de puberteit bevatten de seminifere buizen nog geen lumen. In de eerste 3-4 jaar na de geboorte van een jongetje differentiëren de gonocyten naar spermatogonia. Net voor de puberteit verandert de structuur van de buis: er ontstaat een lumen en de cellen in de wand beginnen zich verder te differentiëren. Dit proces wordt in gang gezet door de hormonale veranderingen in de puberteit (zie 2.1.3). De spermatogonia kunnen zich nu gaan ontwikkelen tot spermatozoa. Dit proces wordt spermatogenese (productie van spermatozoa) genoemd.
2.1.2 Spermatogenese
De spermatogenese bestaat uit drie fasen.
Fase 1 ■ De ontwikkeling van spermatogonium tot spermatide (figuur 2.3)
Aan het begin van de puberteit ontwikkelen de primordiale kiemcellen in de buitenste cellaag van de tubulus seminiferus zich tot spermatogoniale stamcellen (spermatogonia). Deze cellen bevatten de elementen behorende bij een ‘gewone’ (= somatische of lichaams-)cel, waaronder een celkern met 46 chromosomen, cytoplasma met mitochondriën, Golgi-apparaat en celorganellen. Spermatogonia kunnen zich op twee manieren ontwikkelen:
- Volgens het delingsproces mitose, waarbij uit één spermatogonium met 46 chromosomen twee nieuwe spermatogonia met ieder 46 chromosomen ontstaan (2n, 2c).
- Volgens het proces van rijping, waarbij het spermatogonium zich in verschillende stappen ontwikkelt tot spermatide. Tijdens dit proces gebeurt het volgende:
Het spermatogonium ontwikkelt tot primaire spermatocyt (nog steeds 2n, 2c). Vóór de celdeling wordt van ieder chromosoom het aantal chromatiden verdubbeld (2n, 4c). De primaire spermatocyt ondergaat nu meiose I. In tegenstelling tot de deling bij mitose wordt bij meiose I niet één chromatide van ieder chromosoom aan de nieuwe cel afgestaan, maar wordt van ieder chromosomenpaar één chromosoom met twee chromatiden aan de nieuwe cel afgestaan (1n, 2c). Tijdens meiose I vindt uitwisseling plaats van het ouderlijk genetisch materiaal (‘crossing-over’), waardoor genetische variatie ontstaat. De cellen die nu zijn ontstaan zijn haploïd (half aantal chromosomen) en worden secundaire spermatocyten genoemd. Bij de volgende celdeling, meiose II, wordt van ieder chromosoom één chromatide aan de nieuwe cel afgestaan (1n, 1c). Deze cellen worden spermatiden genoemd.
- n staat voor de hoeveelheid chromosomen per uniek chromosoom, bijv. chromosoom 1. Dat is dus 2n als je zowel een chromosoom 1 van je vader als van je moeder hebt.
- Dit is onafhankelijk van het aantal chromatiden per chromosoom, dat kan worden weergegeven met c (wat wordt opgeteld per uniek chromosoom).
Figuur 2.3 De ontwikkeling van spermatogonium tot spermatide. De verschillende stadia van de spermatogenese in de wand van de tubulus seminiferus zijn weergegeven. De n geeft het aantal unieke chromosomen weer, de c geeft het aantal chromatiden weer.
Fase 2 ■ De ontwikkeling van spermatide tot niet-functionele spermatozoön
De vorm van de spermatiden is nog steeds die van een ‘gewone‘ cel. Om de taak van gameet goed te kunnen uitvoeren zal de vorm van de cel moeten veranderen zodat deze zich makkelijk over een grote afstand kan verplaatsen. Hiervoor moeten alle overtollige celstructuren worden afgestoten en zal de cel een ‘staart’ ontwikkelen om zich voort te kunnen bewegen (figuur 2.4).
Het vormveranderingsproces van spermatide tot spermatozoön wordt spermiogenese genoemd. De volgende veranderingen treden op:
- De mitochondriën hergroeperen zich langs de staart van de spermatide. Zij zijn immers de ‘motoren’ voor de cel.
- Op de ‘kop’ van de spermatide vormt zich het acrosoom, dat een groot deel van de oppervlakte van de celkern bedekt. Hierin bevinden zich enzymen, o.a. hyaluronzuur. Deze enzymen zullen later bij de bevruchting een belangrijke rol spelen.
- De rest van het cytoplasma wordt afgestoten. De vorm van het spermatozoön is nu geschikt voor een snelle voortbeweging, maar kan dat in deze fase nog niet zelfstandig. Door het afstoten van het cytoplasma heeft het spermatozoön in de huidige vorm geen eigen energiereserves meer. Het spermatozoön is voor de glucosevoorziening van zijn omgeving afhankelijk en is nu klaar om zich los te maken van de wand van de tubulus seminiferus.
Door ritmische contracties van de tubulus seminiferus worden de spermatozoa in de richting van de epididymis (bijbal) gestuwd. De spermatozoa verblijven één à twee weken in de epididymis. In de epididymis (figuur 2.1) worden de spermatozoa vermengd met vocht waardoor zij verder zelfstandig kunnen voortbewegen. In dit stadium is het spematozoön nog niet in staat tot het bevruchten van de vrouwelijke gameet (oöcyt; eicel). In de epididymis wordt het oppervlaktemembraan van het spermatozoön voorzien van een complement van oppervlaktemoleculen (bestaande uit eiwitten en koolhydraten), dat de vorm van een T heeft. Vanuit de vesiculae seminales (zaadblaasjes; figuur 2.1) wordt het complement van oppervlaktemoleculen op het oppervlaktemembraan bedekt met een eiwit-‘coating’, afkomstig uit het vocht (semen) in deze vesiculae.
Figuur 2.4 De ontwikkeling van de spermatide tot (niet-functionele) spermatozoön. De toelichting is opgenomen in de bijbehorende tekst.
Fase 3 ■ De functionele rijping van het spermatozoön
De functionele rijping van het spermatozoön vindt pas plaats op het moment dat het spermatozoön in de uterus (baarmoeder) is binnengedrongen en zich heeft vermengd met vocht uit de uterus. De eiwit-coating en een groot deel van de oppervlaktemembraanmoleculen van de spermatozoön worden daar verwijderd (capacitatie). Het resterend deel van de oppervlaktemoleculen is dan in staat zich te binden aan de zona pellucida van de oöcyt (Hoofdstuk 3). Het spermatozoön kan nu de oöcyt bevruchten.
Het rijpingsproces van een spermatogonium tot rijp spermatozoön duurt 72-74 dagen. Dagelijks worden er ongeveer 300 miljoen spermatozoa geproduceerd.
2.1.3 Hormonale regulatie van de spermatogenese
In de hypothalamus wordt het gonadotropine releasing hormone (GnRH) geproduceerd (figuur 2.5). Het hormoon bestaat uit tien aminozuren en wordt door verschillende kernen in de hypothalamus uitgescheiden. De productie en afgifte van het hormoon wordt gereguleerd onder invloed van verschillende neurotransmitters, zoals noradrenaline, dopamine, serotonine, en endogene opioïden. GnRH stimuleert de voorkwab van de hypofyse tot de productie van gonadotrofinen: het luteïniserend hormoon (LH) en het follikel stimulerend hormoon (FSH), beide glycoproteïnen. Onder invloed van LH zullen de Leydigcellen in de interstitiële ruimte van de testis testosteron produceren. FSH stimuleert samen met testosteron de Sertolicellen tot het aanzetten van de spermatogenese.
Figuur 2.5 Hormonale regulatie van de gametogenese bij de man. GnRH, gonadotropin-releasing hormone; LH, luteïnizerend hormoon; FSH, follikel stimulerend hormoon; CZS, centraal zenuwstelsel.
2.2 Vrouw - Productie van gameten: oögenese
2.2.1 Anatomie van gameetproducerende geslachtsorganen bij de vrouw
De gameetproducerende vrouwelijke geslachtsorganen zijn de ovaria (eierstokken) (figuur 2.6).
Figuur 2.6 Schematische weergave van de inwendige geslachtsorganen van de vrouw: frontale doorsnede.
2.2.2 Oögenese
Tijdens de foetale ontwikkeling van het meisje ontstaan uit de primordiale kiemcellen oögonia (te vergelijken met de spermatogonia bij de man). Deze oögonia kunnen door mitose delen tot nieuwe oögonia. Aan het einde van de derde maand liggen de oögonia in clusters. Alle oögonia uit één cluster ontstaan waarschijnlijk uit één oögonium. De oögonia zijn omgeven door een laag van platte epitheelcellen, follikelcellen, die afkomstig zijn uit de wand van het oppervlakte-epitheel van het ovarium. In deze fase van de foetale periode begint een deel van de oögonia aan een meiotische celdeling, terwijl de meeste oögonia zich door middel van mitose blijven delen tot het maximum in beide ovaria is bereikt van ongeveer vijf miljoen oögonia in de vijfde foetale maand. De oögonia in de profase van meiose I worden primaire oöcyten genoemd (figuur 2.7).
Figuur 2.7 Meiotische deling tijdens de oögenese. De toelichting is opgenomen in de bijbehorende tekst. De n geeft het aantal unieke chromosomen weer, de c geeft het aantal chromatiden weer.
2.2.3 Folliculaire ontwikkeling
Het geheel van de primaire oöcyt en omgevende follikelcellen wordt de primordiale follikel genoemd (figuur 2.8). De vorming van de primordiale follikels vindt plaats tussen de derde en zevende maand van de foetale ontwikkeling. Aan het einde van de zevende maand is het merendeel van de oögonia gedegenereerd. De overlevende oögonia zijn allemaal aan een meiotisch celdelingsproces begonnen. Bij de geboorte beschikken meisjes in de beide ovaria over 1-2 miljoen primordiale follikels.
Figuur 2.8 Folliculaire ontwikkeling tijdens ovariële cyclus. De toelichting is opgenomen in de bijbehorende tekst.
De rijping van de primaire oöcyt (in de primordiale follikel) tot een ovum verloopt in zes stappen (figuur 2.8).
Stap 1 ■ Ontwikkeling van de primaire follikel
Vanaf de aanvang van de puberteit beginnen maandelijks, onder invloed van het hormoon FSH, enkele (15-20) van de primordiale follikels aan hun verdere rijping. De follikelcellen van de primordiale follikel waarin de primaire oöcyt ligt, beginnen zich te vermenigvuldigen, veranderen van vorm (van plat naar kubisch) en vormen een meerlagige structuur rondom de primaire oöcyt: de follikelcellen worden nu granulosacellen genoemd. Op het grensvlak van de primaire oöcyt en de granulosacellen wordt de zona pellucida gevormd, die bestaat uit in elkaar grijpende uitstulpingen van beide celtypes met daartussen een laag van glycoproteïnen. Het stroma van het ovarium dat om de granulosacellen ligt, differentieert zich tot thecacellen, theca folliculi (figuur 2.8), die gevoelig zijn voor LH. De follikel is nu niet meer primordiaal, maar er is nu sprake van een primaire follikel.
Stap 2 ■ Ontwikkeling van de secundaire follikel
Na enige dagen beginnen de granulosacellen vocht te produceren en ontstaan er tussen de granulosacellen holtes met vocht. Bovendien differentiëren de thecacellen zich in de theca interna en theca externa. De binnenste laag van de theca bestaat uit cellen met een secretoire (uitscheidings) functie: theca interna. Deze zal samen met de granulosacellen een rol gaan spelen bij de productie van oestrogenen. De buitenste laag van de theca bestaat uit een bindweefselkapsel: theca externa. De primaire follikel heeft zich in een secundaire follikel ontwikkeld.
Stap 3 ■ Ontwikkeling van de tertiaire of Graafse follikel
De ontwikkeling van de tertiaire of Graafse follikel begint ongeveer 10 dagen na het begin van de menstruele cyclus. Doorgaans bereikt slechts één follikel per maand dit stadium.
De holtes tussen de granulosacellen nemen in grootte toe en vloeien uiteindelijk samen (antrum), waarbij de primaire oöcyt naar de rand van de follikel wordt geduwd. De primaire oöcyt blijft echter nog wel omringd door veel granulosacellen: cumulus oöphorus. De grootte van de follikel neemt toe en kan wel een diameter van 1.5-2.5 cm bereiken. In deze fase veroorzaakt de grootte van de follikel een uitstulping van de ovariumwand.
Ten gevolge van de LH-piek (zie hieronder) wordt de meiose I waarin de primaire oöcyt nog steeds verkeert, voltooid (figuur 2.7). Hierdoor vormt zich de secundaire oöcyt en het eerste poollichaampje. De secundaire oöcyt begint aan de tweede fase van de meiose. Dit proces stopt in de metafase van meiose II (ongeveer 3 uur voor de volgende stap: de ovulatie).
Stap 4 ■ Ovulatie
Ten slotte vindt de ovulatie plaats waarbij de secundaire oöcyt (in de metafase van meiose II) uit de follikel in de ampulla van de tuba uterina (eileider) wordt gestoten. Bij dit proces blijft de secundaire oöcyt omgeven door granulosacellen van de cumulus oöphorus, die als een wolk om de secundaire oöcyt heen hangen en deze van voedingsstoffen voorzien.
Stap 5 ■ Vorming van het corpus luteum (geelachtig lichaam)
Na de ovulatie blijft een lege follikel achter. De achtergebleven granulosacellen groeien uit tot een hormoonproducerende structuur: het corpus luteum (genoemd naar de gele kleur). Onder invloed van LH worden de vetten die zich in het corpus luteum bevinden gebruikt voor de productie van progesteron (en een beperkte hoeveelheid oestrogenen).
Stap 6 ■ Vorming van het corpus albicans
Indien er geen zwangerschap optreedt, zal ongeveer twaalf dagen na de ovulatie de productie van progesteron en oestrogenen zeer sterk verminderen. Fibroblasten (bindweefselcellen) groeien het corpus luteum in en er onstaat een litteken. De desintegratie van het corpus luteum, de vorming van het corpus albicans, markeert het einde van de menstruele cyclus. Een nieuwe cyclus begint wanneer een andere groep van menstruele follikels wordt gestimuleerd door FSH.
Wanneer er wel een zwangerschap optreedt, zal het corpus luteum nog enige tijd blijven functioneren om voldoende hormonen te produceren. Geleidelijk zal deze taak door de placenta worden overgenomen.
2.2.4 Hormonale regulatie van de oögenese
Het begin van de ontwikkeling van de follikels vindt plaats onder invloed van FSH (figuur 2.9). Iedere maand beginnen enkele primordiale follikels zich te ontwikkelen tot primaire follikels (zie stap 1). In de thecacellen, die worden gevormd rond de primaire follikel, begint de productie van androsteendion uit cholesterol (figuur 2.10).
Figuur 2.9 Hormonale regulatie van de ovariële cyclus. GnRH, gonadotropin-releasing hormone; FSH, follikel stimulerend hormoon; LH, luteïnizerend hormoon; CZS, centraal zenuwstelsel.
Androsteendion wordt geabsorbeerd door de granulosacellen en in deze cellen omgezet tot oestrogenen. Dit geschiedt op twee manieren:
- Onder invloed van het enzym aromatase wordt androsteendion omgezet in oestron en oestriol.
- Androsteendion wordt eerst omgezet in testosteron en vervolgens ook weer onder invloed van aromatase omgezet in oestradiol. Van de drie oestrogenen heeft oestradiol de hoogste concentraties in het bloed tijdens de zwangerschap en speelt de belangrijkste rol bij de verdere rijping van de follikel.
Vlak voor de ovulatie stijgt de afgifte van LH uit de voorkwab van de hypofyse sterk onder invloed van oestrogenen. Onder invloed van deze LH-piek voltooit de primaire oöcyt meiose I. Ongeveer negen uur nadat de LH-piek is bereikt, vindt de ovulatie plaats.
Na de ovulatie vormt zich in de achterblijvende (lege) follikel het corpus luteum. Hierin begint onder invloed van oestrogenen en LH de productie van progesteron. Progesteron heeft als belangrijkste taak het endometrium van de uteruswand ‘klaar te maken’ voor de implantatie (innesteling) van het embryo door toename van de bloedvoorziening en door het bevorderen van secretie door de klieren.
Ongeveer 12 dagen na de ovulatie verliest het corpus luteum zijn functie wanneer er geen zwangerschap optreedt en zullen hierin geen progesteron en oestrogenen meer worden geproduceerd en treedt de menstruatie op.
Figuur 2.10 Steroïd hormoonproductie bij de vrouw. Cholesterol vormt de basis van de synthese van alle geslachtshormonen. Bij de man eindigt de ‘pathway’ bij de synthese van testosteron. In sommige weefsels wordt dit nog omgezet naar dihydrotestosteron. Bij de vrouw wordt testosteron nog omgezet in oestradiol (ontleend aan Martini FH. Fundamentals of Anatomy & Physiology. Achtste druk. San Francisco, Pearson Benjamin Cummings, 2009).
Vlak voor de ovulatie stijgt de afgifte van LH uit de voorkwab van de hypofyse sterk onder invloed van oestrogenen. Onder invloed van deze LH-piek voltooit de primaire oöcyt meiose I. Ongeveer negen uur nadat de LH-piek is bereikt, vindt de ovulatie plaats.
Na de ovulatie vormt zich in de achterblijvende (lege) follikel het corpus luteum. Hierin begint onder invloed van oestrogenen en LH de productie van progesteron. Progesteron heeft als belangrijkste taak het endometrium van de uteruswand ‘klaar te maken’ voor de implantatie (innesteling) van het embryo door toename van de bloedvoorziening en door het bevorderen van secretie door de klieren.
Ongeveer 12 dagen na de ovulatie verliest het corpus luteum zijn functie wanneer er geen zwangerschap optreedt en zullen hierin geen progesteron en oestrogenen meer worden geproduceerd en treedt de menstruatie op.
Literatuur
- Sadler TW. Langman’s Medical Embryology. Elfde druk. Philadelphia PA, Lippincott Williams & Wilkins (2010).
- Larsen JW. Human Embryology. Derde druk. Philadelphia PA, Churchill Livingstone (2001).
- Martini FH. Fundamentals of Anatomy & Physiolog,. Achtste druk. San Francisco, Pearson Benjamin Cummings (2009).
- Heineman MJ, Bleker OP, Evers JLH, Heintz APM (red)). Obstetrie en Gynaecologie. De voortplanting van de mens. Vijfde druk. Maarssen, Elsevier (2007).
