Replicatie en celcyclus

Inleiding

Als cellen zich verdubbelen ontstaan er twee nieuwe cellen. Van de twee nieuwe cellen kan er zich één (of beide) nogmaals verdubbelen. Dit proces kan zich meerdere keren herhalen.
Het is ook mogelijk dat één van de cellen, of beide cellen, zich ontwikkelt tot een cel met een bepaalde vorm en een bepaalde functie.

 

Celcyclus

Het proces waarbij cellen zich verdubbelen, de celcyclus, verloopt via een vaste volgorde.
De celcyclus bestaat uit een G1, S, G2 en M-fase (zie "Kerndeling").
Tijdens de S(ynthese) fase wordt ook het DNA verdubbeld. Na de celdeling kunnen cellen ook tijdelijk in rust gaan: de G0 fase. Een andere mogelijkheid is dat cellen zich specialiseren.

Groeifactoren
Stamcellen krijgen signalen van andere cellen om het celverdubbelingsproces te starten. Die signalen heten groeifactoren. Die andere cellen geven groeifactoren af die de stamcellen aanzetten om te gaan delen. Zijn er geen groeifactoren, dan is er ook geen celverdubbeling. Een cel komt dan in een rustfase, de G0-fase. Er zijn ook signalen die ertoe leiden dat cel een afsterft (apoptose).

De groeifactoren binden zich aan receptoren op het celmembraan. Dit ontketent een kettingreactie van signalen richting de kern van de cel, waar vervolgens bepaalde genen in het DNA actief worden. Die genactiviteit leidt tot transcriptie en translatie, waardoor er eiwitten (o.a. enzymen) ontstaan.
Genen die coderen voor eiwitten die celdeling stimuleren heten proto-oncogenen. Als er een mutatie in het proto-oncogen ontstaat, kan dat abnormaal snelle celdeling veroorzaken. Als het goed is, zorgt een suppressorgen in zo’n geval dat de cel doodgaat door apoptose. Gebeurt dit niet, dan kan wildgroei van cellen, kanker, ontstaan.

Replicatie van DNA

Wanneer cellen zich delen moet al het celmateriaal vooraf verdubbeld worden. Dus ook het DNA.
Dit verdubbelen wordt replicatie genoemd. Het gebeurt tijdens de S fase van de celcyclus (zie "Kerndeling").

Tijdens de replicatie ontstaan fouten.
Ongeveer 1 op de 10 nucleotiden wordt verkeerd ingebouwd. De cel beschikt over herstelmechanismen die foutjes uit het DNA kunnen knippen.
Bepaalde enzymen plakken daarna het juiste nucleotide in het gat.
Deze herstelmechanismen repareren ook foutjes die ontstaan door andere factoren zoals straling of chemische stoffen.

Replicatie in detail (VWO)

Op de plaats waar de replicatie moet beginnen (origin of replication) verbreekt het enzym helicase de waterstofbruggen van de dubbele helix.
Bepaalde eiwitten hechten zich aan het nu enkelstrengs DNA en maken het stabiel.
Nu hecht een klein stukje RNA, de primer, (een startketen van ca 10 nucleotiden
lang) aan een van de twee strengen. Vervolgens hecht zich een tweede enzym,
DNA-polymerase, aan de plek. De te verdubbelen DNA keten wordt van 3’ naar 5’ afgelezen. Het enzym koppelt nucleotiden aan elkaar tot een nieuwe streng.
De nieuwe streng groeit dus van de eigen 5’ naar de 3’ kant. Doordat A alleen
met T bindt en C alleen met G, ontstaat een identieke keten.

Bekijk de animatie.
Lees voor de uitleg ook de volgende schermen.

 

Leading en lagging strand (VWO)

Het DNA molecuul bestaat uit twee antiparallele ketens.
Maar de keten kan alleen van 3’naar 5’einde kan worden afgelezen!
Dit probleem wordt als volgt opgelost.
Het aflezen van de leading strand vindt zonder onderbrekingen plaats.
De tegenovergestelde keten, de jagging strand, wordt in kleine stukjes afgelezen, met steeds een beetje tussenruimte.
Op het deel dat wordt afgelezen hecht zich een RNA primer.
DNA polymerase III verbindt de verschillende RNA primers met DNA fragmenten.
Deze stukken DNA worden Okazaki fragmenten genoemd (naar de ontdekker
van dit proces). Vervolgens moeten de RNA primers nog vervangen worden
door DNA. Hiervoor is het enzym DNA polymerase I actief. Dan kunnen de fragmenten aan elkaar worden geplakt door het enzym ligase en is de lagging strand volledig afgelezen.



Herstelmechanismen

Tijdens de replicatie ontstaan fouten.
Ongeveer 1 op de 105 nucleotiden wordt verkeerd ingebouwd.

Er zijn twee herstelmechanismen:

  1. De polymerases kunnen als het ware achterom kijken en een foutief nucleotide uitknippen en vervangen.
    (Ze drukken als het ware de deletetoets in).

  2. Verder beschikt de cel over speciale enzymen die foutjes uit het DNA kunnen knippen. Andere enzymen plakken daarna het juiste nucleotide in het gat. Deze herstelmechanismen repareren ook foutjes die ontstaan door andere factoren zoals straling of chemische stoffen.

Telomeren (VWO)

Aan het einde van elk chromosoom liggen telomeren. Het zijn zich herhalende stukken DNA. Ze zorgen dat de chromosomen niet in de knoop raken en beschermen ze tegen enzymatische afbraak. Elke keer dat de DNA replicatie plaatsvindt, worden de chromosomen iets korter. Dat komt doordat de primer waarmee de replicatie aan het 3’ is begonnen verdwijnt. Er worden daar dus geen nieuwe nucleotiden meer aangezet. Bij mensen bestaat het telomeer uit ongeveer 1000 herhalingen van TTAGGG.

Doordat de chromosomen steeds korter worden, veroudert de cel. Er bestaat een enzym, telomerase, dan aan het telomeer nucleotiden koppelen en het uiteinde zo weer verlengen tot de oorspronkelijke lengte. Dit enzym is actief in tumorcellen. Hiervoor moeten de suppressorgenen uitgeschakeld worden en neemt de kans op tumorvorming toe. Of telomerase dus een wondermiddel kan zijn in de strijd tegen veroudering is nog
maar de vraag. Ook de relatie tussen cellulaire veroudering en
de veroudering van het organisme is nog onbekend.

A.
Na het verwijderen van de RNA primer aan het 3' eind van de lagging strand wordt een deel van het DNA - niet verdubbeld. Dat komt  doordat de primer loslaat en de keten niet aan het 5' eind kan groeien. Er blijft dus een stukje open (gap). Daardoor worden de uiteinde bij elke celdeling korter.

B.
Het enzym telomerase bindt aan het 3' eind. Een RNA volgorde in het enzym telomerase dient als matrijs. Het DNA wordt weer op lengte gemaakt.

C.
Op deze manier kan een DNA molecuul van de oorspronkelijke lengte worden gemaakt. Met fluoresecentie techniek kunnen te telomeren zichtbaar gemaakt worden.

Celspecialisatie

Een mens bestaat uit ongeveer 1015 cellen. Als een bevruchte eicel zich telkens zou verdubbelen, zouden er ongeveer 50 delingsrondes nodig zijn om dat aantal te bereiken. Maar zo simpel gaat het niet. Er ontstaan wel voortdurend nieuwe cellen, maar lang niet alle cellen doen mee aan deze vermeerdering. En er gaan ook veel cellen dood.

Nadat een nieuwe cel door celdeling is ontstaan, zijn er twee mogelijkheden:

  • de cel blijft zijn delingsvermogen behouden en zal zich na een bepaalde tijd opnieuw gaan delen.
    Deze cellen heten stamcellen.
  • veel cellen zijn na hun ontstaan niet meer in staat zich te delen.
    De cel neemt een specifieke vorm aan (celdifferentiatie) met een specifieke functie (celspecialisatie). Het delingsvermogen gaat verloren.

Stamcellen (VWO)

In het begin van de embryonale ontwikkeling zijn er veel cellen die nog tot allerlei verschillende celtypen kunnen uitgroeien.
Men noemt ze totoipotente (= alles kunnende) stamcellen.
In een volwassen lichaam zijn ook veel cellen die als taak hebben voortdurend voor nieuwe cellen te zorgen. Deze stamcellen zijn pluripotent (veel kunnend).
Ze zijn weinig gespecialiseerd. Als ze delen vormen ze twee dochtercellen, waarvan de ene cel identiek is aan de pluripotente stamcel en de andere verdere differentiatie ondergaat. Zo zijn er bijvoorbeeld stamcellen in het beenmerg waaruit verschillende typen bloedcellen kunnen ontstaan.
Elk type weefsel heeft zijn eigen stamcellen.

Van stamcellen tot gespecialiseerde cellen (VWO)

Alle cellen van een organisme bevatten hetzelfde DNA. Hoe komt het dat de ene cel zich tot een kraakbeencel ontwikkelt en de andere tot een zaadcel?
Een van de verklaringen is dat bij een celdeling de eiwitten niet gelijk verdeeld worden over de twee dochtercellen. De dochtercellen zijn dan dus niet geheel identiek.

Ook stoffen zoals hormonen spelen waarschijnlijk een belangrijke rol.
Zij activeren specifieke transcriptiefactoren, die vervolgens op de promotor vlak voor een bepaald gen binden. Hier bindt dan het DNA polymerase, zodat het gen wordt afgelezen.
Hormonen kunnen ook transciptiefactoren activeren die de binding van RNA polymerase juist blokkeren (repressors). Tenslotte kunnen inducers een rol spelen  bij de ontwikkeling van verschillende typen cellen.
Een voorbeeld is het lac operon. Het regulator gen codeert voor een repressor, die de operator blokkeert. Als lactose aanwezig is, wordt de repressor geïnactiveerd doordat lactose de vorm van de repressor verandert.

Bijna alle dieren hebben een kop en een staart en zijn dus van voor naar achter verschillend.
Een bepaalde groep genen blijkt verantwoordelijk voor het ontstaan van de verschillen langs de lengte as van het dier. Deze genen worden Hox-genen genoemd. Ze zijn al actief als het dier nog maar uit een paar cellen bestaat.

Op verschillende plekken langs de lichaamsas worden verschillende combinaties van Hox-genen actief.
Dit bepaalt de ontwikkeling van die plek tot een bepaald lichaamsdeel, bijvoorbeeld een kop, een achterlijf of een borstsegment. Producten van Hox-genen (eiwitten) kunnen de celkern binnengaan en daar andere genen aan of uit zetten. Zo zorgen ze voor de specialisatie van (groepen) cellen tot een bepaald celtype.
We vinden (nagenoeg) dezelfde Hox-genen in alle dieren terug; een aanwijzing dat het zeer essentiële genen zijn, die bovendien vroeg in de evolutie zijn ontstaan. Planten hebben een andere groep regulatorgenen die een vergelijkbare functie vervullen.

Stamcelonderzoek

Embryonale stamcellen worden gebruikt voor experimenten

Voor onderzoek naar bijvoorbeeld ziektes als de ziekte van Parkinson, maken onderzoekers gebruik van menselijke cellen die ze buiten het lichaam kweken. Stamcellen zijn voor dit soort onderzoek het meest geschikt, omdat ze goed gekweekt kunnen worden.

Een bron van stamcellen zijn net bevruchte eicellen, maar daar zijn er niet zoveel van. Een andere bron van stamcellen zijn cellen van embryo’s. Tegenwoordig is het ook mogelijk om lichaamscellen zo te bewerken dat ze als stamcel worden geïnduceerd (induced pluripotent stamcel, iPS).
Zo kan men bijvoorbeeld een iPS stamcel van een zenuwcel van een Alzheimer patiënt vergelijken met een gewone zenuwcel.

Stamcellen uit embryo´s
Bij vruchtbaarheidsbehandelingen zoals in vitro fertilisatie (IVF, bevruchting buiten het lichaam) ontstaan er vaak meerdere embryo’s. Niet alle embryo’s worden teruggeplaatst in de baarmoeder.

De wetenschap wil deze overtollige embryo’s graag gebruiken voor onderzoek, omdat ze stamcellen bevatten. Embryonale stamcellen kunnen zich nog tot elke lichaamscel ontwikkelen: alle stukken DNA kunnen nog aangeschakeld worden. Bij cellen in een later stadium zijn bepaalde stukken DNA geblokkeerd.
Een ander voordeel van deze stamcellen is dat ze ook buiten het lichaam lang doorgekweekt kunnen worden. Het gebruik van embryonale stamcellen is omstreden.
Volgens de huidige embryowet mogen embryo’s die niet langer voor de eigen zwangerschap worden gebruikt (bijvoorbeeld na IVF), onder bepaalde voorwaarden wel gebruikt worden voor:

  • donatie
  • het in kweek brengen van embryonale stamcellen
  • wetenschappelijk onderzoek

Andere bronnen van stamcellen
Embryonale stamcellen zijn niet altijd beschikbaar. Ook zijn er mensen die bezwaar hebben tegen het gebruik van embryonale stamcellen.
Daarom zijn wetenschappers op zoek naar andere geschikte cellen die als stamcel gebruikt kunnen worden. Navelstrengbloed bevat ook stamcellen, maar is na geboorte niet meer aanwezig.

Volwassen mensen hebben beenmerg en daarin komen o.a. volwassen stamcellen voor. Ze heten volwassen om aan te geven dat ze verder ontwikkeld zijn dan de embryonale stamcellen. Ze kunnen zich vaak nog ontwikkelen tot elke cel van het orgaan waaruit ze afkomstig zijn.

Toepassing van stamcelonderzoek

Nieuwe hoop voor patiënten met chronische wonden:
medische onderzoekers maken kunsthuid uit cellen van
de patiënt zelf.

Toepassingen van stamcellen zoals het kweken van een nieuw hart of andere organen, zijn voorlopig nog toekomstmuziek. Er zijn echter ook doelstellingen die mogelijk eenvoudiger gehaald kunnen worden, zoals het kweken van huid buiten het lichaam. Nu krijgen mensen met brandwonden bijvoorbeeld vaak nog huidweefsel dat via donatie wordt verkregen. Tegenwoordig is het al mogelijk om huidweefsel vanuit cellen van de patiënt zelf op te kweken. Dit geeft veel minder problemen met afstoting, omdat het weefsel lichaamseigen is.

Naast het kweken van nieuw weefsel kunnen stamcellen ook een goed alternatief zijn voor onderzoek met proefdieren. Zo kunnen bijvoorbeeld medicijnen worden getest.

Inbrengen in het lichaam
Stamcellen kunnen worden ingespoten op de plaats waar ze hun werk moeten gaan doen.

Beenmerg stamcellen worden bijvoorbeeld ingespoten in het beenmerg bij leukemie patiënten die een chemokuur hebben ondergaan. Door de chemotherapie zijn niet alleen de tumorcellen, maar ook gezonde bloedvormende cellen in het beenmerg afgestorven. Stamcellen van donor-beenmerg of van (tevoren afgenomen) eigen beenmerg kunnen dan gezonde bloedcellen gaan vormen.

In de toekomst kunnen stamcellen mogelijk eerst opgekweekt worden tot gespecialiseerde cellen, zoals hartcellen, huidcellen of botcellen. Daarna kunnen ze dan bij de patiënt worden ingebracht.

Stamcellenbanken

Klik op de afbeelding om de te vergroten

In Nederland is het mogelijk stamcellen uit navelstreng en beenmerg op te slaan in een stamcelbank voor algemeen gebruik of in een stamcelbank voor eigen gebruik. Aan dat laatste zijn kosten verbonden.
Opslag mag bovendien alleen bij niet commerciële instanties.

Met name stamcellen uit de navelstreng zijn daarvoor geschikt, doordat het afweersysteem van de baby nog niet helemaal ontwikkeld is. Daardoor is de kans op afstoting kleiner.

Kanker en biotechnologie

Kankercel (geel)

Kanker ontstaat als een cel meerdere mutaties heeft verworven na meerdere celcycli. De checkpoints, die er normaal gesproken voor zorgen dat de gemuteerde cellen niet opnieuw de celcyclus ingaan, hebben bij kankercellen gefaald.

In de biotechnologie is men bezig om kankercellen zo te veranderen, dat deze fouten wel opgemerkt worden.
Je kunt ze bijvoorbeeld ‘zichtbaar’ maken voor het afweersysteem, waarna dit de kankercellen kan vernietigen. Of je kunt virussen op kankercellen loslaten, die het zelfmoordmechanisme van de cel in werking zetten.

P53

In de cellen van ons lichaam ontstaat voortdurend DNA-schade.
Dit komt door fouten tijdens DNA replicatie, maar bijvoorbeeld ook door ioniserende straling en oxiderende stoffen die ontstaan bij metabolisme.
Veel van deze fouten worden hersteld door reparatie eiwitten (zie "Herstelmechanismen").
Als dit niet gebeurt, ontstaat een DNA-streng met een andere volgorde.
Dit noem je een mutatie. Het gevolg van een mutatie kan zijn dat er bepaalde eiwitten niet meer worden gemaakt.

Een belangrijk eiwit is het p53 eiwit. Dit eiwit zorgt ervoor dat wanneer DNA schade niet meer hersteld kan worden de cel dood gaat.
Een fout in het gen voor het eiwit p53 zorgt er dus voor dat het p53 eiwit niet meer gemaakt wordt en dat andere fouten in het DNA niet meer leiden tot celdood. Er zijn meer van deze mechanismen, maar p53 is een heel belangrijke.

Weefselkweek en ontregelde groei

Na een aantal celcycli hebben cellen zoveel fouten verzameld, dat p53 of een soortgelijk mechanisme ervoor zorgt dat de cel ten gronde gaat. Een andere oorzaak voor celdood is dat bij elke deling de chromosomen een stukje korter worden. Dit gebeurt aan de uiteinden van de chromosomen, de telomeren.
Als de telomeren te ver versleten zijn, treedt er DNA-schade op.
De cel stopt dan met delen en sterft. Het korter worden van de telomeren wordt tegengegaan door het enzym telomerase (zie "Telomeren").

In het laboratorium worden cellen gekweekt die hun populatie in stand houden door middel van telomerase. De cellen in zo’n weefselkweek kunnen in principe ‘eeuwig’ leven. In experimenten laat men zulke eeuwig levende cellen bijvoorbeeld samengaan met lymfocyten.
Hierbij ontstaan cellen die onbeperkt antistoffen maken.

Tumoren

Een cel die meerdere mutaties heeft verzameld, kan zich ontwikkelen tot een kankercel.
Hiervoor moet de cel wel aan verschillende voorwaarden voldoen:

  • De cel moet ‘eeuwig’ kunnen leven en delen.
  • De cel moet in ander weefsel kunnen binnendringen.
  • De cel moet mobiel kunnen worden.
    Dat houdt in dat de cel via het bloed ergens anders in het lichaam terecht kan komen.
    Dat heet uitzaaiing ofwel metastase.

Kankercellen die een weefsel vormen, heten samen een kwaadaardige tumor.

Goedaardige tumoren, bijvoorbeeld wratten, groeien niet door andere weefsels heen en verspreiden zich niet door het lichaam. Wél kan zo'n tumor tegen omliggende weefsels of organen drukken.
Dit kan een reden zijn om het gezwel te verwijderen.
Bij kwaadaardige tumoren zijn de genen die de stofwisseling en deling van de cel regelen zo beschadigd, dat de cellen zich zeer afwijkend gaan gedragen. Zij kunnen omliggende weefsels en organen binnendringen en daar ook groeien. Zij kunnen ook uitzaaien, ook wel metastaseren genoemd. Elders in het lichaam kan zich dan een secundaire tumor ontwikkelen.

Therapieën

Wanneer een tumor nog niet is uitgezaaid, kan het chirurgisch verwijderen van het gezwel voldoende zijn. Meestal wordt ook bestraling toegepast, om eventueel achtergebleven tumorcellen te doden.
Wanneer de kankercellen zich door het lichaam hebben verspreid, kunnen medicijnen die de celdeling remmen soms uitkomst bieden. Met moleculaire technieken probeert men die medicijnen steeds verder te ontwikkelen. Zo kunnen ze bijvoorbeeld specifieker worden (waardoor er minder gezonde cellen worden aangetast en er dus minder bijwerkingen zijn) of meer passend bij deze specifieke tumor of deze specifieke patiënt. Ook richten onderzoekers zich op manieren om het medicijn beter op de juiste plaats te krijgen of ze proberen door middel van gentherapie de afweercellen te stimuleren.

  • Het arrangement Replicatie en celcyclus is gemaakt met Wikiwijs van Kennisnet. Wikiwijs is hét onderwijsplatform waar je leermiddelen zoekt, maakt en deelt.

    Auteur
    VO-content
    Laatst gewijzigd
    2021-04-21 16:43:20
    Licentie

    Dit lesmateriaal is gepubliceerd onder de Creative Commons Naamsvermelding-GelijkDelen 4.0 Internationale licentie. Dit houdt in dat je onder de voorwaarde van naamsvermelding en publicatie onder dezelfde licentie vrij bent om:

    • het werk te delen - te kopiëren, te verspreiden en door te geven via elk medium of bestandsformaat
    • het werk te bewerken - te remixen, te veranderen en afgeleide werken te maken
    • voor alle doeleinden, inclusief commerciële doeleinden.

    Meer informatie over de CC Naamsvermelding-GelijkDelen 4.0 Internationale licentie.

    Aanvullende informatie over dit lesmateriaal

    Van dit lesmateriaal is de volgende aanvullende informatie beschikbaar:

    Toelichting
    De Kennisbanken bevatten de theorie bij de opdrachten.
    Leerinhoud en doelen
    Biologie;
    Eindgebruiker
    leerling/student
    Moeilijkheidsgraad
    gemiddeld

  • Downloaden

    Het volledige arrangement is in de onderstaande formaten te downloaden.

    Metadata

    LTI

    Leeromgevingen die gebruik maken van LTI kunnen Wikiwijs arrangementen en toetsen afspelen en resultaten terugkoppelen. Hiervoor moet de leeromgeving wel bij Wikiwijs aangemeld zijn. Wil je gebruik maken van de LTI koppeling? Meld je aan via info@wikiwijs.nl met het verzoek om een LTI koppeling aan te gaan.

    Maak je al gebruik van LTI? Gebruik dan de onderstaande Launch URL’s.

    Arrangement

    IMSCC package

    Wil je de Launch URL’s niet los kopiëren, maar in één keer downloaden? Download dan de IMSCC package.

    Voor developers

    Wikiwijs lesmateriaal kan worden gebruikt in een externe leeromgeving. Er kunnen koppelingen worden gemaakt en het lesmateriaal kan op verschillende manieren worden geëxporteerd. Meer informatie hierover kun je vinden op onze Developers Wiki.

  • Gebruik
    Weergave
  • Wikiwijs is een dienst van