20. Atherosclerose en diabetes mellitus
Auteurs: dr. Brechje de Gier, prof. dr. Margot van Eck van der Sluijs-van de Bor, Gerda K. Pot en dr. Esther A. Molenaar
Typische verouderingsziekten hangen vaak sterk met elkaar samen. Zo zien we in onze samenleving veroudering vaak samengaan met bijvoorbeeld overgewicht, suikerziekte (diabetes mellitus), vaatverkalking (atherosclerose) en hoge bloeddruk (hypertensie). In dit hoofdstuk zullen we uitweiden over twee aandoeningen, welke beide veel voorkomen en hoge morbiditeit en mortaliteit tot gevolg hebben: atherosclerose en diabetes mellitus. Links tussen deze twee aandoeningen zijn ontsteking en oxidatieve stress. Deze beide fenomenen worden onder andere veroorzaakt door overgewicht en kunnen systemische effecten hebben (door het hele lichaam) en verschillende organen aantasten. Zo komen bij insulineresistentie extra zuurstofradicalen vrij, waardoor vaatwanden kunnen beschadigen wat atherosclerose promoot. Een ander voorbeeld: door vetweefsel kunnen ontstekingsfactoren worden aangemaakt, die het risico van zowel insulineresistentie als vaatwandbeschadiging verhogen.
De volgende onderwerpen komen in dit hoofdstuk aan bod:
- Pathogenese van atherosclerose
- Risicofactoren voor het ontstaan van atherosclerose
- Glucosehuishouding
- Oorzaken van verstoring van de glucosehuishouding
- Gevolgen van verstoring van glucosehuishouding voor de gezondheid
20.1 Atherosclerose
Atherosclerose, of vaatverkalking, hangt sterk samen met cholesterolniveaus in het bloed. Low-density lipoprotein (LDL) cholesterol, het ‘slechte cholesterol’, kan vanuit het bloed dat door het lumen van de slagader stroomt de vaatwand binnendringen. Het passeert hierbij de enkele cellaag endotheel waarmee alle bloedvaten bekleed zijn. De binnenste laag van de slagaderwand heet de tunica intima: hier komt het binnengedrongen LDL in terecht. In de tunica intima wordt het LDL-cholesterol geoxideerd. Dit geoxideerde LDL wordt herkend door macrofagen in de intima, die de cholesteroldeeltjes fagocyteren. Macrofagen die zich hebben volgegeten met LDL noemt men schuimcellen: de vetdeeltjes die de macrofaag opvullen zien er microscopisch uit als lichte ‘bubbels’. Door de activiteit van de macrofagen en de aanwezigheid van geoxideerd LDL in de tunica intima treedt endotheelactivatie op. Activatie van endotheel houdt in dat deze cellen aan de lumenzijde leukocyt adhesie receptoren tot expressie brengen. Deze receptoren rekruteren witte bloedcellen vanuit het lumen, die de tunica intima in worden geleid. Bij infecties zorgt dit mechanisme ervoor dat er genoeg immuuncellen richting de plaats van de infectie komen om pathogenen snel te bestrijden. In het geval van atherosclerose is echter een steriele ontsteking gaande: een ontsteking zonder micro-organismen. De aangetrokken immuuncellen zijn bij atherosclerose vooral monocyten. Monocyten zijn de voorlopercellen van macrofagen. Wanneer deze monocyten de tunica intima binnenkomen, differentiëren ze tot macrofagen. Deze nieuwe macrofagen gaan weer LDL fagocyteren, worden uiteindelijk schuimcellen, en zo schrijdt dit proces voort zolang er genoeg LDL aanwezig is (figuur 20.1 A). Naarmate de ophoping van schuimcellen vordert sterven schuimcellen af. De cellen kunnen het LDL niet verwerken of ermee migreren en gaan uiteindelijk dood. Het cholesterol en de dode celresten blijven in de intima liggen en vormen een ‘necrotische kern’. Het cholesterol vormt kristallen, onder de microscoop te zien als naaldvormige afzettingen (figuur 20.1 B). Bij het voortschrijden van dit proces ontstaat een atherosclerotische plaque die de vaatwand steeds dikker maakt. Het cholesterol wordt dus niet in het lumen tegen de wand afgezet zoals veel gedacht wordt, maar de plaque bevindt zich in de vaatwand. Hoe groter de plaque wordt, hoe dikker de vaatwand en hoe kleiner het lumen. De doorlopende ontsteking waarmee het ontstaan van de plaque gepaard gaat, activeert ook gladde spiercellen. Deze gladde spiercellen bevinden zich normaal gesproken in de tunica media, de tweede en mid-delste weefsellaag van de vaatwand. De spiercellen gaan prolifereren, komen los uit de tunica media en gaan in een laag over de schuimcellen heen liggen. Ze produceren hier ook bindweefsel. Zo vormen ze een stevige laag over de plaque heen. Dit kapsel beschermt de plaque tegen scheuren, maar maakt de vaatwand wel weer dikker (figuur 20.1 B).
Figuur 20.1 Het ontstaan en de gevolgen van een atherosclerotische plaque. (A) LDL-cholesterol dringt de tunica intima van de vaatwand binnen, waar het wordt geoxideerd en gefagocyteerd door macrofagen. Bij dit proces worden ontstekingscytokinen aangemaakt, waardoor endotheel geactiveerd wordt. Endotheelcellen brengen leukocyt adhesie receptoren tot expresse, welke immuuncellen rekruteren uit het bloed. Deze cellen (met name monocyten), migreren de vaatwand in. Macrofagen die LDL hebben opgenomen blijven in de tunica intima liggen als schuimcellen. (B) Schuimcellen hopen zich op in de vaatwand. Door de ontstekingsreactie prolifereren en migreren gladde spiercellen uit de tunica media en vormen een kapsel over de plaque, samen met bindweefselstrengen. De kern van de plaque wordt gevormd door (necrotische) schuimcellen en cholesterolkristallen. (C) een groeiende plaque kan een afsluiting van het lumen tot gevolg hebben. (D) een ander mogelijk gevolg van atherosclerose is ruptuur van de plaque, waarna bloedstolling plaatsvindt in het lumen. Dit stolsel kan ter plekke het lumen afsluiten of los schieten en een kleiner bloedvat afsluiten.
Er zitten grote gevaren aan atherosclerotische plaques. Wanneer de plaque zo dik wordt dat het lumen dicht wordt gedrukt, zal het weefsel dat door het vat van bloed wordt voorzien ischemisch (onvoldoende doorbloed) worden en afsterven (figuur 20.1 C). Afhankelijk van welk weefsel dit is kan een beroerte ontstaan (hersenischemie) of een myocardinfarct (hartaanval). Wanneer het kapsel met gladde spiercellen dat over de plaque heen ligt te dun wordt, kan er een scheurtje in de plaque ontstaan. Als zo het dode materiaal (de necrotische kern) van de plaque in aanraking komt met het bloed in het lumen, worden de bloedplaatjes geactiveerd en ontstaat een bloedstolsel: een thrombus (figuur 20.1 D). Dit stolsel kan ter plekke het lumen afsluiten of losschieten en verderop, in een kleiner vat, het lumen blokkeren. Dit noemen we trombose. Door deze mogelijk fatale gevolgen is atherosclerose één van de belangrijkste doodsoorzaken wereldwijd.
Het ontstaan van atherosclerose hangt sterk samen met een ongezonde leefstijl. De belangrijkste risicofactoren voor atherosclerose zijn hoge bloeddruk, roken, diabetes, leeftijd en hoog LDL-cholesterol. Een andere vorm van cholesterol, HDL, is juist omgekeerd geassocieerd met atherosclerose. Hoe hoger het HDL cholesterolniveau hoe kleiner de kans op hart- en vaatziekten. HDL deeltjes kunnen het cholesterol juist weghalen uit de bloedbaan en naar de lever afvoeren. Ook lijkt HDL anti-inflammatoire eigenschappen te hebben. Aangezien ontsteking een zeer belangrijke factor is in het proces van atherosclerose kan HDL hierbij helpen. Het is helaas niet eenvoudig om precies de juiste vorm van HDL te verhogen in de mens, hier is vooralsnog geen behandeling voor gevonden.
20.2 Diabetes mellitus
Glucose is de belangrijkste energiebron voor de cellen in het lichaam. Via voedsel worden koolhydraten in het lichaam aangeboden. Complexe koolhydraten worden in het maagdarmkanaal (tractus digestivus) tot eenvoudiger suikers afgebroken en vervolgens in de bloedbaan opgenomen. Om glucose in cellen van de verschillende weefsels en organen in het lichaam op te nemen is insuline nodig. Insuline is een hormoon dat in de bèta-cellen van de eilandjes van Langerhans in de pancreas (alvleesklier) wordt geproduceerd. Wanneer de bloedglucoseconcentratie in het bloed stijgt, zal insuline door de bètacellen aan de bloedbaan worden afgegeven (figuur 20.2). Er vindt vervolgens opname van glucose in de cellen plaats. Indien er meer glucose in het bloed circuleert dan nodig is voor de energievoorziening van de cellen, zal de overmaat aan glucose in de lever worden opgenomen en omgezet tot glycogeen dat in de lever wordt gestapeld. Het handhaven van een hoge bloedglucoseconcentratie is onwenselijk, omdat hierdoor onder andere schade aan vaatwanden kan ontstaan. Door het opslaan van de overmaat van bloedglucose in de vorm van glycogeen, wordt de bloedglucoseconcentratie weer genormaliseerd (5 mmol/L). Indien de aanvoer van glucose onvoldoende is (bijvoorbeeld door vasten), zal de bloedglucoseconcentratie dalen. Om toch voldoende glucose aan de cellen aan te bieden, wordt in de alfacellen van de pancreas glucagon geproduceerd. Glucagon is nodig om in de lever het gestapelde glycogeen weer om te zetten in glucose dat weer in de bloedbaan kan komen en op deze wijze beschikbaar is voor de verschillende cellen in het lichaam. Door de omzetting van glycogeen in glucose en de afgifte daarvan aan de bloedbaan herstelt de bloedglucosespiegel weer (figuur 20.2).
Figuur 20.2 Glucose homeostase. Bij stijging van de bloedglucosespiegel zullen bètacellen in de pancreas insuline produceren, dat opname van glucose door weefsels en de omzetting van glucose naar glycogeen door de lever stimuleert. Bij een daling van de bloedglucosespiegel zullen alfacellen in de pancreas glucagon produceren, dat omzetting van glycogeen naar glucose door de lever stimuleert.
Op de membraan van de bètacel van de pancreas bevindt zich een glucosereceptor: GLUT2. Glucose uit bloed kan zich aan deze receptor binden en de cel binnengaan (figuur 20.3). Onder invloed van het enzym glucokinase wordt glucose omgezet in vervolgens glucose-6-fosfaat en pyruvaat dat in de mitochondriën als substraat dient om energie (ATP) van te maken. In de celmembraan van de bèta-cel is ook een kaliumkanaal aanwezig. Door dit kanaal verlaat kalium de cel als er onvoldoende ATP aanwezig is. Indien er wel ATP geproduceerd wordt, zal het kanaal zich sluiten, kalium verlaat de cel niet meer. Er treedt een depolarisatie van de celmembraan op, waardoor calciumkanalen open gaan staan en calcium de cel instroomt. In de bèta-cellen wordt insuline geproduceerd en opgeslagen in granules die zich in het cytoplasma van de bèta-cel bevinden. Onder invloed van instroom van calcium in de bèta-cel zullen de granules (met insuline) zich naar de celmembraan begeven en de insuline uitstorten in de bloedbaan.
Insuline bindt zich aan receptoren (insuline-receptor) die op alle cellen zitten die glucose voor hun energievoorziening nodig hebben (figuur 20.3). Tengevolge van de binding van insuline aan de receptor zullen verschillende fosforyleringsprocessen op gang komen, die substraten in de cel activeren (o.a. PI3 kinase). In veel cellen zijn glucosereceptoren aanwezig. In de spiercel is dit GLUT4. Onder invloed van PI3 kinase begeeft GLUT4 zich naar de celmembraan, waardoor glucose de cel in kan stromen.
Figuur 20.3 De productie van insuline door bètacellen in de pancreas en de opname van glucose door een targetcel (in dit geval een spiercel), (ontleend aan Fauci AS, Longo DL, Braunwald E (red.), Harrison’s Principles of Internal Medicine. Zeventiende druk. New York NY, McGraw-Hill, 2008).
Het evenwicht tussen enerzijds aanvoer van glucose via de voeding en anderzijds de productie van insuline om in het lichaam op een goede wijze glucose te verwerken is kwetsbaar. Verstoring kan optreden door een veel te hoge aanvoer van glucose of een onvoldoende productie of beschikbaarheid van insuline. Als de aanvoer van glucose te hoog is voor de behoefte van de cellen in het lichaam, zal de overmaat (zoals hierboven beschreven) opgeslagen worden in de vorm van glycogeen. Ook hier is echter een grens aan. Wanneer een excessieve inname van glucose plaats vindt en de glycogeenstapeling een maximum heeft bereikt, zal glucose uiteindelijk worden omgezet in vet dat wordt gestapeld in de vetdepots van het lichaam.
Diabetes mellitus is het ziektebeeld dat ontstaat wanneer het evenwicht tussen glucoseaanbod en insulineproductie/beschikbaarheid verstoord is. Het ziektebeeld ontleent de naam aan het oud Griekse woord Διαβητης (doorloop) en het Latijnse woord mellitus (van honing gemaakt; honingzoet): honingzoete doorloop. Deze naam werd aan het zieketebeeld gegeven omdat patiënten met dit ziektebeeld urine produceren die een overmaat aan suiker bevat en daarom zoet ruikt.
De productie van insuline kan verminderen als gevolg van een genetische predispositie die wordt getriggerd door ontstekingsfactoren. Het gevolg hiervan is dat de bètacellen geleidelijk aan afsterven. Wanneer minder dan 20% van de oorspronkelijke capaciteit van de bètacellen overblijft, treedt er een situatie op waarbij er onvoldoende insuline wordt geproduceerd om een normale inname van glucose goed in het lichaam te verwerken. Het ziektebeeld dat hierdoor ontstaat is diabetes mellitus type I.
De beschikbaarheid van insuline wordt ook gereduceerd als de bètacel niet optimaal kan functioneren door verstorende stoffen. Vetweefsel heeft endocriene eigenschappen: het produceert hormonen, vetzuren en cytokines (ontstekingsfactoren). Wanneer er veel vetweefsel aanwezig is, zoals dat het geval is bij mensen met overgewicht en obesitas, zullen er veel vetzuren en cytokines in de circulatie komen. Vetzuren kunnen de functie van mitochondriën in de bètacellen verstoren, waardoor de productie van ATP om de kaliumkanalen te sluiten en vervolgens de uitstoot van insuline te faciliteren onvoldoende wordt. Er zal dus te weinig insuline beschikbaar zijn om alle cellen van het lichaam van voldoende insuline te voorzien. Als gevolge van de overmaat aan cytokines die geproduceerd worden zal de genexpressie in de bètacellen verstoord worden, waardoor de bètacel onvoldoende insuline gaat produceren. De verstoorde bètacelfunctie door vetzuren en cytokines ligt met name ten grondslag aan het ziektebeeld diabetes mellitus type II.
Diabetes mellitus type I wordt ook wel het juveniele type genoemd. Deze vorm openbaart zich op de kinderleeftijd. De oorzaak van de klachten wordt veroorzaakt door het afsterven van het merendeel van bètacellen in de eilandjes van Langerhans in de pancreas. De mogelijkheid om insuline te produceren daalt onder een kritische grens, zoals hierboven beschreven. Indien de patiënt niet behandeld wordt, zal deze overlijden omdat de cellen van de verschillende weefsels en organen van onvoldoende energie worden voorzien. De enige behandeling van dit beeld bestaat uit toedienen van insuline, eventueel door aanpassing van het dieet.
Diabetes mellitus type II treedt over het algemeen pas op volwassen leeftijd op, meestal pas op een leeftijd boven 50 jaar. Echter, met de toenemende prevalentie van overgewicht en obesitas, openbaart dit type zich tegenwoordig ook op jongere leeftijd (en soms zelfs ook op de kinderleeftijd). Het aantal patiënten met dit type neemt mondiaal toe. Deze toename is niet alleen te zien in Europa en Noord-Amerika, maar in alle delen van de wereld waar de voedingstoestand van de mensen verbetert. De Wereldgezondheidsorganisatie schat dat het aantal mensen met diabetes type II in de komende 20-30 jaar zal verdubbelen. Omdat dit type berust op een gestoorde functie van de bètacel, zoals hierboven beschreven, is het vaak mogelijk door aanpassing in het voedingspatroon en eventueel een geringe hoeveelheid insuline de bloedglucoseconcentratie op peil te houden.
Literatuur
- Ross R. Atherosclerosis--an inflammatory disease. N Engl J Med 340, 115-126 (1999).
- Van Gaal LF, Mertens IL and De Block CE. Mechanisms linking obesity with cardiovascular disease. Nature 444, 875-880 (2006).
- Libby P, Ridker PM & Hansson,GK. Progress and challenges in translating the biol-ogy of atherosclerosis. Nature 473, 317-325 (2011).
- Fauci AS, Longo DL, Braunwald E (red.), Harrison’s Principles of Internal Medicine. Zeventiende druk. New York NY, McGraw-Hill (2008).
