21. Dementie
Auteurs: dr. Wiesje van der Flier en dr. Brechje de Gier
Een zeer groot en groeiend gezondheidsprobleem dat gepaard gaat met veroudering is dementie. Naarmate ouderen langer in leven blijven door bijvoorbeeld verbeterde behandelmogelijkheden rondom kanker en hart- en vaatziekten bereiken steeds meer mensen een leeftijd waarop cognitieve achteruitgang optreedt. Dementie is helaas moeilijk te diagnosticeren en niet te genezen. Het is van groot belang ouderen met verschillende vormen van cognitieve achteruitgang en dementie zo vroeg mogelijk te diagnosticeren zodat zij de meest passende zorg kunnen krijgen. Dit kan het proces van cognitieve achteruitgang vertragen, de kwaliteit van leven zo lang mogelijk goed houden en daarbij veel zorgkosten voorkomen. Zeker nu in de Nederlandse samenleving de dubbele vergrijzing sterk optreedt (er komen – relatief en absoluut – meer ouderen en deze mensen worden steeds ouder), is de zorg rondom dementie een belangrijk vraagstuk. In dit hoofdstuk komen de volgende onderwerpen aan bod:
- Pathogenese van verschillende vormen van dementie
- Epidemiologie van dementie
- Diagnostiek van dementie
21.1 Vormen van dementie
21.1 Vormen van dementie
Veruit de bekendste en meest voorkomende vorm van dementie is de ziekte van Alzheimer. Deze ziekte kenmerkt zich door twee typerende vormen van pathologie in de hersenen: seniele plaques en neurofibrillaire tangles (zie figuur 21.1). Seniele plaques bestaan uit extracellulaire ophopingen van het eiwit amyloïd-β. Het Amyloid Precursor Protein (amyloid voorgangereiwit, APP) is een membraaneiwit dat meestal door α-secretase en γ-secretase wordt geknipt. De hierbij ontstane eiwitfragmenten zijn onschadelijk, waaronder het amyloid-β40 peptide (AB40, bestaande uit 40 aminozuren). Echter, wanneer APP door β-secretase wordt geknipt in plaats van α-secretase, ontstaat het amyloid-β42 peptide (AB42, bestaande uit 42 aminozuren). Een overmaat aan AB42 aggregeert (klontert samen) buiten de cel en vormt zo een amyloïde plaque. Men denkt dat de plaques de communicatie tussen hersencellen verstoren. Naast extracellulaire plaques zijn ook intracellulaire aggregaten te vinden, de zogenaamde neurofibrillaire tangles (kluwens). Deze worden gevormd door tau, een eiwit dat in gezonde neuronen betrokken is bij de stabilisatie van microtubuli (cytoskelet). Wanneer tau wordt gehyperfosforyleerd verliest het zijn helix-vorm en aggregeert het in de cel. Dit verstoort de functie van de neuronen. De aanwezigheid van plaques en tangles leidt tot verlies van neuronen en hierdoor tot krimp (atrofie) van de hersenen.
In een klein gedeelte van de Alzheimer patiëntenpopulatie is de oorzaak overerving van een autosomaal dominante mutatie. Genen die in dit geval gemuteerd zijn, coderen voor APP of het enzymatische centrum van γ-secretase: Preseniline (Preseniline 1 en Preseniline 2). Bij deze patiënten komt de ziekte al op jonge leeftijd (voor het 65e levensjaar) tot uiting. Overigens is de overgrote meerderheid van de patiënten met ‘early onset Alzheimer’ negatief voor deze bekende mutaties.
Na de ziekte van Alzheimer is vasculaire dementie de meest gediagnosticeerde vorm van dementie. Vasculaire dementie wordt veroorzaakt door schade aan de bloedvaten in de hersenen. De vaatschade kan divers van aard zijn. Er kan sprake zijn van infarcten in de grote vaten van de hersenen. Hersendelen ontvangen dan niet voldoende zuurstof (ischemie) waardoor ze afsterven. Dit is in wezen hetzelfde proces als bij bijvoorbeeld een hartinfarct. Typerend voor deze vorm van dementie is dat de cognitieve achteruitgang in sprongen lijkt te verlopen; ieder infarct resulteert in een stap in achteruitgang, in contrast tot het meer geleidelijke proces dat we zien bij de ziekte van Alzheimer. Veel vaker overigens is er sprake van schade aan de kleine bloedvaten in de hersenen (small vessel disease), zich uitend op Magnetic Resonance Imaging (MRI) in bijvoorbeeld wittestof afwijkingen en lacunaire infarcten. Hierbij is ook sprake van ischemie, maar het gaat om kleinere en subtielere schade, waardoor het beloop ook geleidelijk is.
Dementie met Lewylichaampjes wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van parkinsonisme (trilling, instabiliteit), een fluctuerend beloop en visuele hallucinaties. Zoals de naam al zegt is het neuropathologische kenmerk van deze vorm de aanwezigheid van zogenaamde Lewylichaampjes, inclusies van het eiwit alfa-synucleïne in de neuronen. Dit ziektebeeld vormt een spectrum met de ziekte van Parkinson, waarbij de Lewylichaampjes zich met name in subcorticale structuren ophopen. Bij dementie met Lewylichaampjes bevinden de inclusies zich juist corticaal. Dementie met Lewylichaampjes komt vaak samen met de ziekte van Alzheimer voor. Om deze reden kan het lastig zijn om gedurende het leven de diagnose te stellen.
Dementie die zich uit in degeneratie van de frontale en/of temporale hersenkwabben noemen we frontotemporale dementie. Deze diagnose wordt niet vaak gesteld, maar men vermoedt dat veel patiënten met deze vorm van dementie niet (juist) gediagnosticeerd worden. Typerende symptomen van frontotemporale dementie hangen sterk samen met de functies van deze hersengebieden: patiënten laten gedragsveranderingen zien en een achteruitgang in het sociaal functioneren (frontale hersenkwab). Daarnaast zijn taalproblemen een typerend symptoom (temporale kwab).
Figuur 21.1 Intracellulaire tangles en extracellulaire plaques in de ziekte van Alzheimer
21.2 Epidemiologie van dementie
Veruit de belangrijkste risicofactor voor dementie is leeftijd. Vanaf de leeftijd van 65 jaar verdubbelt met iedere 5 jaar de prevalentie van de ziekte van Alzheimer, de meest voorkomende vorm van dementie. Naar schatting zullen in Nederland in het jaar 2050 620.000 Alzheimerpatiënten leven (2021: ongeveer 290.000). Het aantal werkenden (beroepsbevolking) per Alzheimerpatiënt zal tegen die tijd echter met 60% gedaald zijn sinds 2000: slechts 27 werkenden per patiënt. Ieder jaar komen er ongeveer 30.000 Alzheimerpatiënten bij. Hiermee is deze ziekte de snelst groeiende doodsoorzaak en de grootste zorgkostenpost in Nederland. Hoe vaak Alzheimer op jonge leeftijd voorkomt (<65 jaar) is erg moeilijk te schatten: men vermoedt dat veel van deze patiënten niet de juiste diagnose krijgen. Bij deze jongere, vaak nog werkende groep patiënten wordt eerder gedacht aan een depressie of burn-out wanneer symptomen kunnen duiden op een (vroege) vorm van dementie. Figuur 21.2 laat de verdeling zien van de diagnoses van vormen van dementie die gesteld worden op jongere (<65 jaar) en oudere leeftijd.
Figuur 21.2 De diagnose van verschillende typen dementie in Nederland op jonge leeftijd (<65 jaar, linksboven) en op oudere leeftijd (>65 jaar, rechsonder)
Zelfs bij de meest agressieve dominante mutaties die early-onset Alzheimer veroorzaken verschijnt het ziektebeeld pas na zo’n veertig jaar. Dit betekent dat jonge hersenen beschermingsmechanismen hebben tegen de ziekte. Mechanismen die hiertoe kunnen bijdragen zijn groeifactoren, metabolisme, celreparatie-mechanismen en de verwijdering van abnormale eiwitten. Ook draagt veroudering bij aan risicofactoren voor de ziekte van Alzheimer zoals obesitas, diabetes, vaatziekten of metabole aandoeningen. Een andere grote risicofactor voor het krijgen van de ziekte van Alzheimer is het ApoE4-genotype. Van het ApoE-gen bestaan drie vormen: ApoE2, ApoE3 en ApoE4. Ongeveer 15% van de bevolking heeft het ApoE4-genotype. Gedurende het leven hebben zij zo’n drie (heterozygoot) tot tien (homozygoot) keer verhoogd risico op de ziekte van Alzheimer. Mensen die geen drager zijn van het ApoE4-allel kunnen de ziekte echter ook ontwikkelen.
21.3 Diagnostie van dementie
In de vijfde editie van de Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM) – een veelvuldig gebruikt handboek voor de classificatie van psychische stoornissen – komt het woord ‘dementie’ als zodanig niet voor, in tegenstelling tot de vierde editie. De term dementie is in de nieuwe editie veranderd in ‘major neurocognitive disorder’.
De diagnose ‘major neurocognitive disorder’ wordt volgens de DSM V gesteld wanneer de patiënt:
- Een significante cognitieve achteruitgang ten opzichte van een eerder niveau van functioneren laat zien in één of meer van de volgende cognitieve domeinen: complexe aandacht (waaronder selectieve aandacht), executieve functies (waaronder plannen en het maken van beslissingen), leren & geheugen, taal, perceptueel-motorisch en sociaal-cognitief (waaronder herkenning van emoties).
- Door deze cognitieve achteruitgang activiteiten in het dagelijks leven niet meer zelfstandig kan uitvoeren.
- Deze stoornissen niet heeft als gevolg van iets anders.
Dit laatste criterium is uiteraard een lastige: de diagnose dementie wordt gesteld door andere oorzaken uit te sluiten. Na overlijden van een patiënt kan bijvoorbeeld de ziekte van Alzheimer wel definitief worden vastgesteld bij autopsie, maar tijdens het leven is het zeer moeilijk inzicht te krijgen in hersenpathologie. Toch is op dit gebied in de afgelopen jaren veel vooruitgang geboekt en er verschijnen nieuwe methoden om dementie te diagnosticeren en de verschillende vormen te onderscheiden. In tegenstelling tot de vorige editie van de DSM, is het hebben van een geheugenstoornis dus geen verplichte eis meer voor diagnose, maar valt geheugen onder één van de zes cognitieve domeinen waarbinnen verstoringen kunnen optreden.
Dementie ontstaat niet van de ene op de andere dag; het ‘sluipt erin’. Vergeetachtigheid of het maken van foutjes in het dagelijks functioneren kunnen onopgemerkt blijven of gebagatelliseerd worden door zowel de patiënt als de omgeving. Ook maakt dit graduele proces van achteruitgang het lastig aan te wijzen wanneer iemand echt dement is of last heeft van een milde cognitieve stoornis (mild cognitive impairment, MCI). De progressie van gezond tot dement verloopt via een milde cognitieve stoornis, het is daarom belangrijk om mensen die nog niet dement zijn maar wel met deze mildere problematiek te maken krijgen goed in de gaten te houden. Ook al zal een vroege diagnose van dementie niet tot genezing leiden, dit kan wel veel zorgen en frustratie wegnemen bij de patiënt en diens omgeving. Ook kan zo tijdig de juiste zorg worden ingeschakeld.
Essentieel bij de diagnostiek van de verschillende vormen van dementie is een gedegen gesprek met de patiënt (anamnese) en met diens naaste (heteroanamnese). Hoe zijn de klachten ontstaan? Wat gaat er mis thuis? Op welke manier nemen de klachten toe over de tijd? Een zorgvuldige anamnese is onontbeerlijk bij de diagnostiek van dementie. Een eerste indruk van het cognitief functioneren krijgt men met behulp van een cognitief screeningsonderzoek zoals de MiniMental State Examination. Deze korte test bestaat uit enkele vragen op het gebied van geheugen, oriëntatie, taal en concentratie. De test is zeer gemakkelijk uitvoerbaar in de spreekkamer van de clinicus. Het nadeel is dat er sprake is van een plafondeffect. Dat wil zeggen dat subtiele stoornissen vaak niet goed naar voren komen. Om gedetailleerd inzicht te krijgen in het functioneren in de verschillende cognitieve domeinen laat men een neuropsychologisch onderzoek verrichten. Verschillende tests worden gebruikt om een indruk te krijgen van het functioneren in de cognitieve domeinen geheugen, taal, concentratie & aandacht, executief functioneren en visuospatiële functies. Voor alle tests zijn normscores aanwezig, die het mogelijk maken te beoordelen of mensen voor hun leeftijd, geslacht en opleidingsniveau op een gemiddeld of afwijkend niveau presteren. Naast het kwantitatieve aspect, waarbij het functioneren in maat en getal wordt weergegeven, blijft ook bij het neuropsychologisch onderzoek juist het kwalitatieve aspect van groot belang. Hierbij gaat het om het observeren van de manier waarop men het testonderzoek uitvoert. Wat voor soort fouten maakt iemand? Is men gemotiveerd om mee te doen? Is de concentratie in orde? Is er sprake van vreemde gedragingen? Al deze observaties kunnen belangrijke informatie leveren die wordt meegewogen bij het stellen van de diagnose.
Wanneer de patiënt aan dementie leidt, is het zaak onderscheid te maken tussen de verschillende vormen. Hiervoor kunnen verschillende laboratorium- en beeldvormende onderzoeken worden ingezet.
21.3.1 MRI
Met magnetic resonance imaging (MRI) kan een gedetailleerd beeld van de hersenen worden verkregen. Structurele veranderingen zoals atrofie zijn hiermee zichtbaar te maken. Plaques en tangles zijn via MRI echter niet te zien. Atrofie kan wijzen op de ziekte van Alzheimer, maar verschillende vormen van dementie gaan gepaard met verschillende patronen van atrofie in de hersenen. Wanneer de hippocampus (onmisbaar voor geheugenvorming) is aangedaan kan dit wijzen op de ziekte van Alzheimer, maar ook op andere vormen van dementie. Een voorbeeld van een MRI beeld van hippocampus-atrofie is te zien in figuur 21.3. Wanneer de patiënt hippocampus-atrofie heeft maar nog niet aan dementie lijdt, is dit voorspellend voor het ontstaan van Alzheimer in de komende jaren. Wanneer de symptomen veroorzaakt worden door een infarct of een tumor (dit laatste blijkt het geval in ongeveer 5% van de gevallen) is dit zichtbaar op een MRI beeld.
Figuur 21.3 MRI beeld van een een patiënt met subjectieve klachten waarbij geen sprake is van atrofie (links) en een Alzheimerpatiënt met hippocampus-atrofie (rechts). Beide MRI’s: T1-gewogen, coronale opname.
21.3.2 Lumbaalpunctie
In gespecialiseerde centra kan een monster van cerebrospinal fluid (CSF) of de liquor cerebrospinalis (vocht dat hersenen en ruggenmerg omgeeft) na een lumbaalpunctie (ruggenprik) worden onderzocht op biomarkers voor Alzheimer. Dit is een relatief nieuwe techniek en in Nederland gebeurt dit vooralsnog alleen in het VU medisch centrum in Amsterdam en het Radboudumc in Nijmegen. Uit wetenschappelijk onderzoek is gebleken dat bij de ziekte van Alzheimer de hoeveelheid amyloïd-β verlaagd en de hoeveelheid tau-eiwit verhoogd is in het CSF vergeleken met gezonde personen. Ook kunnen deze resultaten voorspellend zijn voor het ontstaan van Alzheimer bij patiënten die vooralsnog alleen MCI vertonen. Door amyloïd-β en tau als biomarkers in het CSF te meten komt men dus al dichter in de buurt van diagnostiek van de echte veroorzakers van Alzheimerpathologie (plaques en tangles) dan met MRI onderzoek.
21.3.3 PET
Naast MRI is positron emission tomography (PET) een andere vorm van beeldvormend onderzoek. Voor het maken van een PET-scan wordt een radioactief gelabelde contrastvloeistof (tracer) intraveneus toegediend, waarna de binding en verspreiding van de tracer in de hersenen in beeld gebracht kan worden. Voorheen werd gelabeld glucose vaak gebruikt als tracer bij dementie-onderzoek. De opname van glucose wijst op neuronale activiteit. Zo werd in beeld gebracht welke hersengebieden meer of minder actief waren. Sinds enkele jaren bestaan er echter nieuwe toepassingen van PET-beeldvorming voor dementiediagnostiek. Er zijn nieuwe tracers beschikbaar (onder andere Pittsburgh compound-B, PIB), die binden aan amyloïd-β. Voor het eerst is het hiermee mogelijk om gedurende het leven de Alzheimerschade in beeld te brengen. Momenteel is de toepassing van deze tracer nog het onderwerp van klinisch onderzoek en nog geen onderdeel van de routinediagnostiek.
Diagnostiek van dementie wordt in multidisciplinaire teams verricht. De mening en observaties van verschillende specialisten en resultaten van laboratorium of beeldvormende onderzoeken worden besproken in dit team. De resultaten zijn niet altijd eenduidig en het multidisciplinaire team besluit samen (bij consensus) welke diagnose gesteld wordt en bij welk zorg en behandeltraject de patiënt het meest gebaat is.
Literatuur
Literatuur
- Van der Flier WM & Scheltens P. Epidemiology and risk factors of dementia. J Neurol Neurosurg Psychiatry 76 Suppl 5, v27 (2005).
- Van der Flier WM & Scheltens P. Use of laboratory and imaging investigations in dementia. J Neurol Neurosurg Psychiatry 76 Suppl 5, v4552 (2005).
- Mucke L. Neuroscience: Alzheimer’s disease. Nature 461, 895897 (2009).
