Toen Carthago in 264 v.Chr. tegen de zin van Rome steun verleende aan de piratenstad Messina, brak de Eerste Punische Oorlog uit. Na een zware strijd ter zee, waarin Rome aanvankelijk nederlagen leed, omdat het nog weinig maritieme ervaring had, kwam Rome echter onder leiding van consul Duilius als overwinnaar uit de strijd (241 v.Chr.) Het spreekgestoelte op het Forum Romanum is bij wijze van oorlogsmonument lange tijd voorzien geweest van de afgezaagde ramstevens van buitgemaakte Carthaagse schepen. Daarom werd deze plaats gewoonlijk aangeduid als de Rostra (Latijn voor ramstevens).
Carthago moest in eerste instantie zware schattingen betalen en moest Sicilië afstaan, enkele jaren later ook Corsica en Sardinië. Deze gebieden werden de eerste provinciae van Rome. De volgende provincie was Gallia Cisalpina (223 v.Chr.)
In 218 v.Chr. verklaarde Rome Carthago opnieuw de oorlog, omdat de Romeinse en Carthaagse invloedssferen in Hispania kennelijk niet op vreedzame wijze afgebakend konden worden. Dit werd de Tweede Punische oorlog. De Carthaagse generaal Hannibal besloot de Romeinen in hun eigen thuisland aan te pakken en stak met een erg groot leger en in Italië nog nooit geziene olifanten de Alpen over en bracht de Romeinen een aantal verpletterende nederlagen toe, de zwaarste in de Slag bij Cannae (216 v.Chr.) Hij maakte zo`n grote indruk op de Romeinen dat "Hannibal ad portas!" een gevleugelde uitdrukking werd om alarm te slaan. Om Hannibal te verzwakken hield Quintus Fabius Maximus Cunctator zich in Italië bezig met succesvolle vertragingsacties en de tactiek van de verschroeide aarde, want een directe confrontatie was kansloos gebleken. Tegelijkertijd woedde de Eerste Macedonische Oorlog (214 v.Chr. - 205 v.Chr.) Ook hier werden de Romeinen verslagen. De Romeinen landden bij de Carthaagse bondgenoot Syracuse (214 v.Chr.) en veroverden de stad na een twee jaar durende belegering. Vanaf dat jaar drongen de Romeinen onder Publius Cornelius Scipio Africanus maior de Carthagers in Hispania met succes terug en hield een versterkingsleger voor Hannibal tegen. De Carthaagse veldheren in Hispania waren van minder kaliber dan Hannibal en de Romeinen hadden geleerd van Hannibals superieure tactiek. In 202 v.Chr. marcheerde Scipio vanuit Hispania op naar Africa (het huidige Tunesië), waar hij de noodgedwongen uit Italië teruggekeerde Hannibal versloeg in de Slag bij Zama Regia, in de buurt van Carthago. De Tweede Punische oorlog was daarmee afgelopen en de stad Carthago kreeg vredesvoorwaarden opgelegd, waarbij haar macht sterk beperkt werd. Al in 197 v.Chr. hadden de Romeinen vrijwel heel het op de Carthagers veroverde Hispania opgenomen in hun rijk en deelden het in provincies in. Pas in 7 v.Chr. zou de westelijke provincia Hispania Lusitania worden ingesteld. In Macedonië startte de Tweede Macedonische Oorlog (200 v.Chr. - 197 v.Chr.) toen Philippus V van Macedonië Pergamum, Rhodos en Athene aanviel. Bondgenoot Rome werd te hulp geroepen. Deze oorlog werd gewonnen door de Romeinen. Pas in de Vierde Macedonische Oorlog werd Macedonië geheel overwonnen en ingelijfd als Romeinse provincie (148 v.Chr.)
In Rome bleef ondertussen Cato de Censor ageren tegen Carthago met zijn beroemde uitspraak "Ceterum censeo Carthaginem esse delendam" (Overigens ben ik van mening dat Carthago verwoest moet worden) die hij bij ieder debat, ook als dat niet over Carthago ging, te berde bracht. In 149 v.Chr., het jaar waarin Cato overleed, kwam Carthago in conflict met de naburige Numidiërs, die door Rome gesteund werden. De Romeinen vonden dit een goede reden om voorgoed met Carthago af te rekenen. Daarom begon de Derde Punische Oorlog, een drie jaar lang durende belegering die eindigde met de volledige vernietiging van de oude stad Carthago in 146 v.Chr. door Publius Cornelius Scipio Aemilius Africanus minor (de zoon van maior). De overlevenden werden als slaven weggevoerd. Op het voormalige Carthaagse grondgebied werd nu de nieuwe Romeinse provincie Africa gesticht. Carthago werd pas een eeuw later als nieuwe Romeinse stad herbouwd.