## 6.4 Differentiatie van het mesoderm: het laterale mesoderm

In het laterale mesoderm ontstaan in het tweede deel van de derde week na de bevruchting ‘bloedeilandjes’. Dit zijn groepen van cellen, hemangioblasten, die zich ontwikkelen tot bloedvaten en bloedcellen. Hemangioblasten ontstaan uit mesodermcellen onder invloed van fibroblast groeifactor 2 (FGF2). Voor de ontwikkeling van het bloedvatenstelsel zijn twee processen belangrijk: vasculogenese (de vorming van een vat) en angiogenese (de vertakkingen van vaten). Onder invloed van de vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF) veranderen hemangioblasten in endotheelcellen, die zich aan elkaar hechten en een bloedvat vormen. Eveneens onder invloed van VEGF wordt de proliferatie van endotheelcellen gestimuleerd waardoor er vertakkingen van bloedvaten ontstaan. Zo wordt het bloedvatenstelsel gevormd.

De eerste bloedcellen worden geproduceerd in het extra-embryonaal mesoderm dat de secundaire dooierzak (hoofdstuk 4) omgeeft. Deze productie van bloedcellen is echter tijdelijk. De echte hematopoietische (bloedmakende) stamcel ontstaat uit het mesoderm dat langs de aorta ligt ter hoogte van de mesonefros. Dit gebied heet de aorta-gonade-mesonefros regio (AGM). Deze hematopoietische stamcellen migreren naar de lever, die zich in dat gebied ontwikkelt. De lever is het belangrijkste bloedvormend orgaan van het embryo en de foetus (van de tweede tot de zevende maand na de bevruchting). Uiteindelijk migreren de hematopoietische stamcellen naar het beenmerg, dat vanaf de zevende maand het belangrijkste bloedvormend orgaan is. Geleidelijk verliest de lever haar functie als bloedvormend orgaan.

## 6.4.1 Ontstaan van de hartbuis

In het laterale viscerale mesoderm ontstaan aan beide zijden van het embryo groepen van cellen, die angiogene clusters worden genoemd. Deze cellen vormen een ‘bloedvatachtige’ structuur: de endocardiale buis (zie figuur 6.1). De precieze locatie waar deze voorlopers van het hart worden geïnduceerd, wordt bepaald door de overlappende expressie van BMP2 en BMP4 eiwitten (TGF-β familie van paracriene factoren) en remmers van WNT paracriene factoren. De combinatie van deze eiwitten zorgt voor expressie van de specifieke transcriptiefactor NKX2.5 in het anteriore deel van het embryo. De NKX2.5 transcriptiefactor is een sleutelfactor in hartontwikkeling. Door de kromming die het embryo ondertussen ondergaat, komen de twee endocardiale buizen dichter bij elkaar te liggen. Ongeveer drie weken na de bevruchting fuseren de twee endocardbuizen en ontstaat er één endocardbuis. In dezelfde periode ontstaan in het mesoderm, dat de endocardbuis omgeeft, spiercellen, die de voorlopers zijn van de hartspiercellen (myocardcellen). Het geheel van endocardbuis en myocardcellen wordt nu hartbuis genoemd. De hartspiercellen beginnen ook ritmisch samen te trekken: het ‘kloppen’ van het hart is daarmee een feit. De locatie van de hartbuis bevindt zich aanvankelijk aan het meest craniale uiteinde van het embryo, maar door de cranio-caudale kromming van het embryo komt de hartbuis steeds meer ventraal en centraal in het embryo te liggen.

## 6.4.2 ‘Looping’ van de hartbuis

Nadat de hartbuis is gevormd, begint er direct een vormverandering van de buis, die uiteindelijk zal leiden tot de definitieve vorm van het hart. Hierbij treedt links-rechts asymmetrie op (zie Hoofdstuk 5). Verstoringen in genen die L-R asymmetrie aansturen (Nodal, PITX2) zijn dan ook vaak geassocieerd met aangeboren hartafwijkingen. Er ontstaan drie te onderscheiden verwijdingen van de hartbuis (figuur 6.7). Van craniaal naar caudaal zijn dit: de bulbus cordis, het ventrikel (kamer) en het atrium (boezem). In de daarop volgende dagen verplaatst het ventrikel zich in een neerwaartse richting naar rechts. Tijdens deze beweging wordt de bulbus cordis ook meegetrokken. Tegelijkertijd verplaatst het atrium in een opwaartse richting naar links (figuur 6.7). Wanneer deze ‘looping’ is voltooid, begint de vorming van tussenschotten (septa) in het ventrikel en het atrium. Het embryo is nu 30 dagen oud.