## 6.3 Differentiatie van het mesoderm: het intermediaire mesoderm

De cellen van het intermediaire mesoderm differentiëren in urogenitale structuren (figuur 5.2). Het urogenitaal systeem kan in twee geheel verschillende systemen worden onderscheiden: het urinaire systeem en het genitale systeem. Echter, embryologisch en anatomisch zijn ze nauw met elkaar verweven. In hoofdstuk 14 wordt de ontwikkeling van het genitale systeem behandeld. In het urinaire systeem worden drie gedeeltelijk overlappende nierstructuren gevormd in cranio-caudale volgorde tijdens de embryonale en foetale periode: de pronefros, mesonefros en metanefros. Het eerste systeem is rudimentair en niet functionerend; het tweede functioneert mogelijk gedurende een korte periode aan het begin van de foetale periode, terwijl het derde systeem de definitieve nier vormt (figuur 6.5).

## 6.3.1 Pronefros

Aan het begin van de vierde week na de bevruchting vormen zich in het cervicale (hals) gebied van het embryo, aan beide zijden van de middellijn, zeven tot tien segmenten van celclusters in het intermediaire mesoderm (figuur 6.5). Hierbij vindt het eerder beschreven proces van mesenchymale-epitheliale transitie (MET) plaats. Het losmazige nefrogene (nier vormende) weefsel vormt om tot blaasvormige en vervolgens buisvormige structuren: de nefrotomen. De specifieke transcriptiefactoren PAX2, PAX8 (Paired box 2 en 8) en LIM1 (Lens Intrinsic Membrane 1) spelen hierbij een belangrijke rol. De nefrotomen zijn de rudimentaire uitscheidingseenheden. Ze vormen een afvoergang richting de cloaca (zie “Differentiatie van het endoderm”). Deze afvoergang wordt de ductus mesonefricus (ook wel de buis van Wolff) genoemd. De craniale pronefros nefrotomen verdwijnen echter weer snel. Aan het einde van de vierde week zijn alle elementen van de pronefros verdwenen.

## 6.3.2 Mesonefros

De mesonefros ontstaat uit het intermediaire mesoderm in het thoracale (borst-) en hoog lumbale (lenden-) gedeelte van het embryo (figuur 6.5). Tijdens de regressie van de pronefros verschijnen de eerste mesonefrosblaasjes (ook d.m.v. MET). Deze nemen snel in lengte toe en vormen een S-vormige lus. In elk mesonefrosbuisje ontwikkelt zich een kluwen van capillairen (kleine bloedvaten), die een glomerulus gaan vormen. Eén uiteinde van het mesonefrosbuisje gaat om de glomerulus liggen en vormt het kapsel van Bowman. De glomerulus en het kapsel van Bowman worden samen het lichaampje van Malpighi genoemd. Onder arteriële (slagader) druk vindt hier de filtratie van het bloed plaats. Het andere uiteinde van het mesonefrosbuisje eindigt in de bovengenoemde verzamelbuis: de ductus mesonefricus. Ongeveer zes weken na de bevruchting vormt de mesonefros aan beide zijden van de middellijn een ovaal orgaan. Terwijl de uitscheidingsbuizen en glomeruli in het caudale deel van het embryo zich nog aan het vormen zijn, verdwijnen de uitscheidingsbuizen en glomeruli in het meer craniale deel. Er worden 40 paar mesonefrosblaasjes aangelegd maar er blijven 20 paar over. Acht weken na de bevruchting zijn vrijwel alle uitscheidingbuizen en glomeruli van de mesonefros verdwenen. Bij de man blijven een paar uitscheidingsbuizen van de buis van Wolff aanwezig en zullen onderdeel gaan uitmaken van de inwendige gonaden (geslachtsklieren).

## 6.3.3 Metanefros

Het derde urinaire systeem, de metanefros, verschijnt in de vijfde week na de bevruchting. De uitscheidingsbuizen ontstaan uit het metanefrische mesoderm. Dit geschiedt op dezelfde wijze als in de mesonefros. Echter, de verzamelbuis ontwikkelt zich op een andere wijze.

Verzamelsysteem

De metanefros verzamelbuizen ontstaan uit de ureterknop, de toekomstige ureter (urineleider) (figuur 6.5). De ureterknop is een uitgroei van de buis van Wolff (vlakbij de cloaca). De precieze locatie van de ureterknop wordt bepaald door de afgifte van Glial Derived Growth Factor (GDNF) uit het omliggende metanefros mesenchym in de nefrogene streng. GDNF bindt aan de RET receptor op de buis van Wolff en induceert daar de uitgroei van de ureterknop. De ureterknop dringt het weefsel van de het metanefros mesenchym binnen en begint te vertakken. Om de takjes ontwikkelt zich het uitscheidingssysteem (figuur 6.6). Bij de eerste vertakking verwijdt de ureterknop zich en vormt een primitief nierbekken. Dit bekken vormt vervolgens twee nieuwe knoppen, een craniale en een caudale knop (calyces majores). Elke calyx vormt weer twee nieuwe knoppen. Dit proces gaat door tot er 12 of meer nieuwe ‘generaties’ van verzamelbuizen zijn ontstaan. De verzamelbuizen van de tweede generatie verwijden en nemen als het ware de verzamelbuizen van de derde en vierde generatie op. Hierdoor ontstaan de calyces minores.

Uitscheidingssysteem

Het metanefros mesenchym rondom ieder ureterknoptakje ondergaat MET en zo verandert het mesenchym in blaasjes (vesiculae renales) en vervolgens buisjes die aansluiten op de ureterknoptakjes (figuur 6.6). De specifieke transcriptiefactor PAX2 en de paracriene factor WNT4 zijn hierbij cruciaal. Onder invloed van de verzamelbuis gaan cellen van het metanefrisch kapsel kleine blaasjes vormen, die uiteindelijk S-vormige uitscheidingbuizen gaan vormen. In de holte van de S groeien capillairen, die de glomeruli zullen vormen. Het geheel van uitscheidingsbuis en glomerulus dat zo ontstaat, vormt een nefron of uitscheidingseenheid. Het proximale einde van een nefron vormt het kapsel van Bowman; het distale einde vormt een open verbinding met de verzamelbuis. Voortdurende verlenging van de uitscheidingsbuizen leidt tot de drie belangrijke onderdelen van deze buis: de proximale tubulus, de lis van Henle, en de distale tubulus (figuur 6.6).

De definitieve nier ontwikkelt zich dus uit twee bronnen:

1. het metanefrisch mesoderm, waaruit het uitscheidingssysteem ontstaat, en
2. de ductus mesonefricus (buis van Wolff), waaruit de ureterknop ontstaat, die uitgroeit tot het verzamelsysteem.

Nefronen worden gevormd tot 34 weken na de conceptie. Bij de geboorte bestaat iedere nier uit ongeveer één miljoen nefronen. Urineproductie begint al vroeg in de foetale periode: ongeveer 10 weken na de bevruchting.