## 6.5 Differentiatie van het ectoderm:

## Het zenuwstelsel en de neurale lijst

Zoals beschreven in hoofdstuk 5, worden epiblastcellen die niet door de primitiefgroeve zijn gemigreerd tijdens de gastrulatie vervolgens ectoderm genoemd worden. Ectoderm, de zogenaamde buitenste laag, differentieert vervolgens in twee grote structuren, de huid en afgeleiden hiervan enerzijds, en het zenuwstelsel anderzijds. Op de ontwikkeling van die tweede structuur gaan we hier dieper in.

## 6.5.1 Inductie van de neurale plaat

Het zenuwstelsel ontstaat vanaf het begin van de derde week uit ectoderm dat gepositioneerd is in de nabijheid van de chorda dorsalis, het axiale mesoderm dat over de hele dorsale middenas van het embryo loopt. De chorda dorsalis is hierbij de inducer en zendt paracriene factoren en remmers naar het bovenliggende ectoderm, de competente responder. Het ectoderm wordt hierdoor geïnduceerd tot de vorming van neurectoderm. Deze paracriene factoren zijn: FGF, SHH en de eerder besproken BMP4 remmers Noggin, Follistatin en Chordin (zie hoofdstuk 5, paragraaf dorso-ventrale specificatie). Hoge concentraties van deze factoren, in de nabijheid van de chorda dorsalis, zorgen voor de inductie van de neurale plaat. Als de concentratie laag is, zal het ectoderm differentiëren tot epidermis (opperhuid) (figuur 6.8 A). Op deze manier is de omvang van het toekomstige zenuwstelsel beperkt tot het ectoderm dat dorsaal op de middenas van het embryo is gelegen. Neurale inductie begint in het craniale deel, zodra de chorda dorsalis is aangemaakt, en vervolgt in caudale richting, parallel met het verdere ontstaan van de chorda dorsalis in diezelfde richting (figuur 6.8 B). De neurale plaat ontwikkelt zich vervolgens tot de neurale buis, de voorloper van de hersenen in het craniale deel en de voorloper van het ruggenmerg in de rest van het lichaam. De inductie van het ectoderm tot neurectoderm en de daaropvolgende vorming van de neurale buis tezamen wordt neurulatie genoemd.

## 6.5.2 Vormveranderingen in de neurale plaat

De eerste stap in de neurulatie is het verdikken van het ectoderm tot neurectoderm. Het neurectoderm vormt op deze manier de neurale plaat (figuur 6.9 A). Cellen in het midden van de neurale plaat gaan vervolgens van vorm veranderen. Eerst waren ze cilindrisch van vorm, nu worden ze wigvormig: breed aan de basale zijde en smal aan de apicale (lumen) zijde. Door deze vormverandering ontstaat er aan de ventrale mediale zijde een knik in de neurale plaat, de ‘median hinge point’ (MHP; hinge betekent scharnier) genoemd (figuur 6.9 B). De MHP zorgt ervoor dat de laterale zijden van de neurale plaat omhoog bewegen, in dorsale richting. Deze laterale zijden worden nu de neurale vouwen of neurale wallen genoemd, met daartussen de neurale groeve (figuur 6.9 C). In de neurale vouwen ontstaan aan beide zijden wederom knikpunten, de ‘dorsolateral hinge points’ (DLHPs) (figuur 6.9 D).

## 6.5.3 Fusie van de neurale vouwen en het ontstaan van de neurale buis

De DLHPs zorgen ervoor dat de uiterst laterale zijden van de vouwen dorsaal bij elkaar komen en fuseren (figuur 6.9 E). De DLHPs zijn alleen aanwezig in het craniale deel, de caudale neurale vouwen sluiten in afwezigheid van deze scharnierpunten. Na fusie is de neurale buis ontstaan. Fusie van de neurale vouwen begint in de cervicale regio (rond de 5e somiet) en zet zich voort in craniale en caudale richting. Meer craniaal in het hoofdgebied zijn er vervolgens nog twee extra startpunten om de buis volledig te laten sluiten. De krachten voor neurale buissluiting zijn zowel intrinsiek als extrinsiek van aard. Hiermee wordt bedoeld dat de neurectodermcellen zelf deze vormveranderingen teweeg brengen (denk aan de MHP en DLHPs) maar dat ook omliggende weefsels, zoals de somieten en het non-neuronale ectoderm (de epidermis) een rol spelen in dit proces.

## 6.5.4 Neurale buis defecten

Totdat de fusie volledig is, zijn er uiterst craniaal en uiterst caudaal nog twee openingen, respectievelijk de anteriore en de posteriore neuroporus (ANP en PNP). De ANP sluit rond dag 25, de PNP rond dag 28. Wanneer deze sluiting niet volledig is, spreekt men van, respectievelijk, anencefalie (kattenkopje) of spina bifida (open ruggetje). Anencefalie is niet verenigbaar met het leven. Bij spina bifida hangt de levensverwachting en het verlies van zenuwfunctie samen met de grootte van de laesie (letsel, wond) en het niveau hiervan op de lichaamsas. Algemeen geldt: hoe hoger en hoe groter de laesie, hoe meer functie verlies. De verzamelterm voor deze aangeboren afwijkingen is neurale buisdefecten (NBD). Ongeveer 1 op de 1000 kinderen in Nederland wordt geboren met NBD. De etiologie (ontstaanswijze) van NBD is multifactorieel. Dat wil zeggen dat een groot aantal genen en een aantal omgevingsfactoren betrokken zijn bij de normale sluiting van de neurale buis. Wanneer één of meerdere van deze genen gemuteerd is of wanneer omgevingsfactoren in te hoge of te lage mate aanwezig zijn tijdens de vroege embryogenese, verloopt het proces van sluiting niet correct. Een bekend voorbeeld van omgevingsfactoren is foliumzuur. Deze B11 vitamine komt voor in blad- en andere groene groente en een tekort hieraan is geassocieerd met een verhoogde kans op NBD. Wat betreft de genetische oorzaken van NBD is er veel kennis opgedaan in modelorganismen, met name in de muis, maar is er nog geen duidelijk beeld van de betrokken genen bij de mens.

## 6.5.5 Neurale lijst cellen

Na de fusie van de neurale vouwen, fuseert ook het ernaast gelegen non-neuronale ectoderm, de epidermis, over de neurale buis. Het zenuwweefsel is nu bedekt met huid. Net voor of net na de fusie van de neurale vouwen, afhankelijk van de positie op de lichaamsas, ondergaat een aantal dorsale (voorheen laterale) neurectodermcellen EMT. Deze cellen maken zich los uit het neurectoderm en beginnen te migreren naar verschillende delen van het lichaam. Deze cellen worden de neurale lijstcellen genoemd (in het Engels neural crest) (figuur 6.9 E). Neurale lijstcellen uit het rompgedeelte dissociëren na sluiting van de neurale buis. Deze cellen migreren volgens 1) een dorsale route en vormen melanocyten (pigment cellen) in de huid en haren en 2) een ventrale route en vormen sensorische ganglia, sympatische en enterische (spijsverterings) neuronen, Schwanncellen en bijniermergcellen. Neurale lijstcellen uit het hoofdgedeelte dissociëren vóór sluiting van de neurale buis. Deze cellen dragen bij aan de schedel en het aangezichtsskelet, neuronen van de craniale ganglia, gliacellen en melanocyten (tabel 6.1).

Tabel 6.1 Migratie en differentiatie van neurale lijstcellen. Neurale lijstcellen migreren weg van het dak van de neurale buis net voor of net na dat deze is gesloten. Caudale neurale lijstcellen migreren via ofwel een dorsale ofwel een ventrale route. Neurale lijstcellen die loslaten uit de craniale neurale buis differentiëren in andere celtypes dan cellen die vanuit het caudale neurectoderm migreren.
Craniaal | Caudaal (dorsale route) | Caudaal (ventrale route)
melanocyten | melanocyten | sensorische ganglia
schedel |  | sympatische neuronen
aangezichtsskelet |  | enterische neuronen
craniale ganglia |  | Schwanncellen
gliacellen |  | bijniermergcellen