Sommige planten en dieren zijn nauwkeurig onderzocht op het optreden van spontane mutaties. Kruis je bijvoorbeeld een monohybride plant met rode bloemen (homozygoot dominant) met een plant met witte bloemen (homozygoot recessief), dan zouden de heterozygote nakomelingen allemaal rode bloemen moeten hebben. Als er toch nakomelingen zijn met witte bloemen, zijn die het gevolg van een mutatie in het dominante gen.
Na tal van kruisingsproeven kunnen onderzoekers op deze manier vaststellen hoe vaak een mutatie in een gen optreedt. Dit heet de mutatiefrequentie van een gen. Men neemt aan dat de mutatiefrequentie van een gen redelijk constant is. Het DNA van twee verwante soorten verschilt. Uit de mate waarin het DNA verschilt, is af te leiden op welk moment in de evolutie de twee takken van de stamboom uiteen gingen. Het aantal mutaties per tijdseenheid is immers constant is.
Deze methode, die de moleculaire klok genoemd wordt, is omstreden. Zo is het de vraag of de kloksnelheid wel altijd en overal even groot is.