De ziekte van Alzheimer (AD) is een neurodegeneratieve ziekte. Dit betekent dat zenuwcellen (neuronen) afbreken. De neuronen breken zich in de hersenen af, wat leidt tot het verlies van hersenfuncties en dit kan op zijn beurt weer leiden tot dementie. Alhoewel de oorzaak hiervan niet volledig begrepen wordt, wordt de oorzaak ervan gevonden in het ontstaan van eiwitophopingen en vezelknopen.
In een gezond neuron bevindt zich in het celmembraan een eiwit genaamd amyloïd precursor proteïne (APP). Dit lange eiwit steekt deels uit aan de binnen- en buitenkant van de celmembraan. De precieze functie van APP is nog onbekend. Echter, studies waarbij een overexpressie van APP waar te nemen was, lieten zien dat APP betrokken is bij groei en gezondheid van de neuronen.
Wanneer dit eiwit gebruikt is, wordt het afgebroken en hergebruikt. Het afbreken van het eiwit gebeurt door twee enzymen: α-secretase en γ-secretase. Wanneer α- en γ-secretase APP losknippen uit het membraan, komt het restant van APP buiten de cel terecht. Het losgeknipte APP heet amyloïd. Aangezien dit eiwit oplosbaar is, zal het vanzelf weggaan en zijn er geen negatieve gevolgen.
Echter, wanneer het enzym β-secretase in plaats van α-secretase APP losknipt uit het celmembraan, dan knipt het op een andere plaats in het APP eiwit. Het gevolg hiervan is dat er een eiwit ontstaat, genaamd amyloïd-beta (Aβ). Dit eiwit is niet oplosbaar en zal samen met andere Aβ-eiwitten gaan aggregeren tot een grote oligomeer. Zo´n eiwitophoping wordt ook wel een plaque genoemd. Deze Aβ-plaques vormen zich buiten het neuron. Deze plaques worden niet afgebroken of opgeruimd, waardoor ze tussen neuronen komen te liggen. Hier binden ze aan axonen en synapsen, zie figuur 1 en 2.

Figuur 1: In dit figuur is in het blauwe gedeelte te zien hoe APP wordt afgebroken door α-secretase waardoor een normaal amoloïd ontstaat. In het rode gedeelte is te zien hoe APP door β-secretase en varianten van γ-secretase ertoe kan leiden dat er een opstapeling (plaques) van amylïod-beta ontstaat.

Figuur 2: Microscopische foto van een stukje van de hersenen van iemand met AD. De plaques ontstaan tussen de neuronen. De tangles ontstaat in de neuronen.
Vroege familiare ziekte van Alzheimer (EOFAD) wordt veroorzaakt door een enkele basemutatie in één van de drie genen: APP (10-15%), PSEN1 (30-70%) of PSEN2 (<5%).
Door een mutatie in PSEN1 of PSEN2 ontstaat er een alternatieve γ-secretase. Dit enzym knipt het APP eiwit op een alternatieve manier. Hierdoor ontstaat er geen amyloïd eiwit, maar een variant hiervan: amyloïd-beta (Aβ). Dit Aβ is niet oplosbaar. Hierdoor zal het gaan aggregeren met andere Aβ, waardoor er een eiwitophoping (plaque) ontstaat. Deze plaque verhindert celcommunicatie tussen neuronen. Dit heeft tot gevolg dat er ontstekingsreacties optreden en verzwakking van hersenfuncties. Bovendien leiden deze plaques buiten de cel tot een kinasereactie binnen de cel. Wanneer Tau eiwitten binnen de cel gefosforileerd worden door deze kinasereactie, raken zij los van microtubuli. Dit leidt tot vezelknopen (tangles). De microtubuli vallen uit elkaar en kunnen hun transportfunctie van voedingsstoffen niet meer uitvoeren. Uiteindelijk zal dit leiden tot geprogrammeerde celdood (apoptose).
Een mutatie in het APP gen leidt tot een net iets langere (alternatieve) APP eiwit. β-secretase heeft meer affiniteit voor dit gemuteerde APP substraat dan α-secretase, waardoor β-secretase het APP eiwit zal knippen. De klieving die ontstaat door β-secretase leidt tot een verhoogde productie van Aβ en/ of tot een langere en kleverige variant van de peptide. Het verschil met de mutatie in PSEN1 of PSEN2 is dat deze mutaties leiden tot een andere γ-secretase waardoor het APP eiwit alternatief wordt geknipt. De drie mutatie hebben alle als resultaat dat er een Aβ eiwit ontstaat. De meest voorkomende APP mutatie verandert één aminozuur in de amyloïd precursor proteïne. Deze mutatie leidt tot het vervangen van valine in icoleucine op positie 717 (Val717Ile). Dit kan leiden tot een verhoogde hoeveelheid amyloïd-beta of tot de productie van een langere en kleverigere variant van de peptide. Deze grotere variant is Aβ-42 in plaats van Aβ-40. Wanneer deze eiwitfragmenten van de cel worden losgeknipt door β- en γ-secretase leidt dit tot dit plaques.
In een gezond persoon zal α-secretase het APP molecuul knippen op een manier waarop er bijna geen amyloid-beta ontstaat. Toch ontstaan er ook in gezonde mensen een kleine hoeveelheid Aβ. In gezonde mensen zijn verwijderingsmechanismen voor Aβ aanwezig, zodat deze peptide zich niet kan accumuleren. Een van deze verwijderingsmechanisme is het Ubiquitin Proteasome Systeem (UPS), zie figuur 3. Bij mensen met AD werkt dit mechanisme niet (goed) meer .

Figuur 3: Schematische weergave van het ubiquitin proteasome systeem. In gezonde mensen wordt d.m.v. het UPS in vijf stappen abnormale eiwitten afgebroken. Bij mensen met AD werkt dit systeem niet (goed) meer, waardoor er een opstapeling van Aβ ontstaat. Dit leidt tot een verhoging van de neurotoxiciteit.
Het degradatieproces van een abnormaal eiwit zoals Aβ bestaat uit de volgende vijf stappen:
Het gevolg van het ontstaan van plaques is dat de celcommunicatie tussen neuronen verstoort raakt. Hierdoor raken hersenfuncties verzwakt. Bovendien kunnen deze plaques ontstekingsreacties in de hersenen veroorzaken waardoor meer neuronen beschadigen. Tevens kunnen deze plaques zich binden aan bloedvaten in de hersenen waardoor er een verhoogde kans is op hersenbloedingen.
Een andere oorzaak van Alzheimer is het ontstaan van vezelknopen (tangles). Deze tangles ontstaan in tegenstelling tot de plaques, in de neuronen. Zoals in elke cel zitten ook in neuronen microtubuli. Deze strengen in de cel zijn onderdeel van het cytoskelet. Ze zorgen voor de vorm van de cel en voor het vervoer van voedingsstoffen en andere moleculen in de cel. Tau is een eiwit wat voor ondersteuning van de microtubuli zorgt.
De plaques buiten het neuron zorgen ervoor dat een kinase met een fosfaatgroep gaat hechten aan een microtubule. Hierdoor verandert de vorm van een tau-eiwit, wat leidt tot het niet meer binden met de microtubule. Wanneer het tau-eiwit loslaat gaat dit samenklonteren met andere tau-eiwitten. Dit leidt tot neurofibrilaire tangles. Het gevolg van deze afname in microtubuli is dat voedingsstoffen en andere moleculen in het neuron niet meer kunnen worden vervoerd. Deze neuronen met verminderde celsignalen leiden tot apoptose (geprogrammeerde celdood), zie figuur 4 en 5.

Figuur 4: Een microtubule wordt bij elkaar gehouden door het tau eiwit. Wanneer tau aan een kinase bindt, laat deze los van microtubule. Het gevolg is een tangle en het depolymerisatie van de microtubule.

Figuur 5: Bovenste plaatje laat de dwarsdoorsnede van de hersenen van een gezond persoon zien. Het onderste deel laat een dwarsdoorsnede van iemand met AD zien. Het kleinere brein en de grotere ventrikels zijn gevolg van apoptose.
Extra informatie Alzheimer: